Volver a ¨Psicofarmacología – Psicodinámica IV (Indice General)¨
CAPíTULO 18: Principios epidemiológicos y moleculares de la genética de las enfermedades mentales
18-1. Introducción
La psiquiatría genética ha avanzado durante los últimos años, y como resultado, la controversia naturaleza-educación ha sido, en gran medida, reemplazada por el concepto de multifactorialidad, el cual asume que factores genéticos y no genéticos contribuyen al desarrollo de la enfermedad. La posibilidad de un diagnóstico molecular para la predicción del riesgo de enfermedad en los hijos abre un futuro promisorio, de ayuda familiar.
El objetivo de este capítulo es introducir al lector en los principios y métodos de estudio aplicados a la investigación de la genética de las enfermedades mentales. Las enfermedades multifactoriales, también denominadas complejas, incluyen enfermedades comunes del adulto, entre ellas el labio leporino, las alergias, diferentes formas de diabetes, las enfermedades congénitas del corazón, la esquizofrenia y la enfermedad maníaco depresiva. Debido a la presencia de factores ambientales y genéticos, la etiología de las enfermedades multifactoriales es difícil de definir y su metodología más complicada que aquella aplicada a las enfermedades genéticas simples. Este capítulo describe los métodos de estudio de enfermedades complejas y presenta, como ejemplo, la genética de la esquizofrenia, incluyendo una breve descripción de los últimos estudios de la genética molecular.
18-2. Metodología Epidemiológica
La psiquiatría genética utiliza metodología del campo de la genética cuantitativa, cuya asunción primaria es que la variación entre individuos, en una población, es determinada por factores del medio ambiente y factores genéticos.
La trasmisión genética simple o Mendeliana puede ser de dos clases: recesiva, en la que el fenotipo es expresado solamente cuando el gen responsable está presente en estado homocigota o en «doble dosis», o dominante, en la cual el fenotipo es expresado cuando el gen se encuentra en estado heterocigota o «dosis única». La trasmisión dominante implica la existencia de dos alelos diferentes, que son formas alternativas de genes. La localización de un gen se conoce como locus genético, el cual denota una localización cromosomal discreta; loci es el plural de locus.
La evidencia epidemiológica sugiere que ambos, el medio ambiente y la constitución genética, son importantes para la herencia de las enfermedades mentales. Los factores genéticos incluyen variaciones hereditarias en el ácido deoxirribonucleico (ADN). Los factores del medio ambiente incluyen todas las influencias no genéticas, entre ellas, las experiencias psicológicas y sociales, las enfermedades, el estrés, el embarazo, la nutrición, etc. También incluyen anormalidades cromosomales como, por ejemplo, el síndrome de Down.
La genética cuantitativa aplicada a poblaciones humanas estima el efecto de los componentes genéticos y no genéticos a través de métodos cuasi-experimentales: métodos que emplean observaciones de la población, pero no incluyen experimentos. Por otra parte, la genética cuantitativa aplicada a las poblaciones animales emplea métodos experimentales basados en paradigmas múltiples de control de la reproducción. Entre los paradigmas de investigación utilizados por la psiquiatría genética:
a) los estudios de familia,
b) de gemelos y
c) de adopción tienen especial importancia.
a. Estudios familiares
Los estudios familiares fueron los primeros empleados por la psiquiatría genética. Los estudios familiares determinan si ciertos fenotipos, que pueden ser definidos como características observables en un organismo, por ejemplo, la altura, la inteligencia y la presión arterial, son más similares en personas de la misma familia que en personas no relacionadas por lazos de sangre, y si esta similitud es proporcional a la relación genética en los distintos grados de parentesco (padres-hijos, 50 %, hermanos 50 %, abuelos-nietos, 25 %, primos primeros, 12,5 %, tíos primeros-sobrinos, 25 %, etc). Sin embargo, como el agrupamiento familiar puede ser causado por factores ambientales, genéticos o una mezcla de ambos, la demostración de agrupación familiar es necesaria, pero no suficiente, para establecer transmisión genética.
b. Estudios de gemelos
El estudio de la correlación fenotípica (concordancia o discordancia) en gemelos monocigotas y dicigotas ha sido utilizado en el análisis de numerosas características humanas. El principio de los estudios de gemelos es que los gemelos monocigotas son genéticamente 100 % idénticos pero los gemelos dicigotas promedian un 50% de similitud genética, no diferente de los hermanos no gemelos. Si un fenotipo es puramente ambiental, la concordancia entre gemelos monocigotas y dicigotas será similar. Por el contrario, en los casos en que factores genéticos son detectables, los gemelos monocigotas serán más similares entre sí que los dicigotas. Por otra parte, las diferencias entre gemelos monocigotas son explicadas por factores ambientales diferentes. Una correlación en gemelos monocigotas que disminuye aproximadamente por un factor de 2 en los gemelos dicigotas sugiere que los mecanismos hereditarios involucrados son simples. La influencia genética puede ser cuantificada por una serie de ecuaciones basadas en los resultados de las correlaciones entre gemelos (Pike and Plomin, 1995).
Los estudios de gemelos incluyen dos presunciones:
1) que los gemelos son represesentativos de la población general de no-gemelos y
2) que el medio ambiente es idéntico.
Ambas presunciones son frecuentemente motivos de controversia. Particularmente, los efectos ambientales en estudios de gemelos deben evaluarse adecuadamente o los datos de concordancia pueden conducir a conclusiones erróneas de la susceptibilidad genética.
c. Estudios de adopción
Los diseños de adopción se basan en hermanos adoptivos no relacionados genéticamente; la similitud entre ellos es adjudicada a un medio ambiente en común. Los diseños de adopción de crianza cruzada proveen un modelo elegante para diferenciar el conjunto de factores ambientales del conjunto de factores genéticos. Los experimentos de crianza cruzada incluyen dos paradigmas distintos:
1) hijos adoptivos de padres biológicos afectados (por ejemplo, enfermos con esquizofrenia) y padres adoptivos normales;
2) hijos adoptivos de padres biológicos normales y padres adoptivos afectados.
18-3. Concepto de enfermedad multifactorial
Las enfermedades se denominan complejas porque no siguen un patrón de genética simple determinada por un solo gen, ni tampoco la trasmisión genética de tipo mendeliano [recesiva o dominante (dos alelos diferentes en un mismo gen)]. El término «complejo» alude a la existencia de numerosos genes que contribuyen a un fenotipo.
Las enfermedades mentales no presentan variabilidad continua como la altura, la inteligencia o la presión arterial y no pueden ser consideradas rasgos cuantitativos puros.
Las enfermedades complejas pueden presentar penetrancia incompleta, lo cual significa que no todas las personas portadoras de los genes de la enfermedad expresan la enfermedad. La penetrancia puede cuantificarse como la probabilidad condicional P(x/g) de que un individuo con un genotipo g exprese el fenotipo x La penetrancia completa es igual a 1,0 y la penetrancia incompleta es menor que 1. La presencia de fenocopias, personas que expresan el fenotipo pero no son portadoras de un gen que confiere susceptibilidad a la enfermedad, también puede contribuir a la complejidad. La presencia de epistasis, un término que denota la existencia de interacciones entre los genes, puede inferirse del análisis de las correlaciones familiares.
Ocasionalmente, la complejidad del fenotipo de una enfermedad puede ser atribuida simplemente a nuestra incapacidad de distinguir las diferentes formas etiológicas de la enfermedad. Los avances del conocimiento de la genética molecular, a través del descubrimiento de mutaciones, por ejemplo como en la enfermedad de Alzheimer y en ciertas formas familiares del cáncer de mama, permitieron simplificar (pero no resolver totalmente), la clasificación etiológica. Es importante también destacar que, incluso cuando un fenotipo o conjunto de fenotipos, que corresponden a una enfermedad común de la población, son definidos como complejos por el análisis de resultados de estudios de segregación familiar, no se elimina la posibilidad de que en algunas familias, un solo gen sea la causa de la enfermedad, particularmente en regiones aisladas geográficamente. Esto es posible porque en áreas aisladas geográficamente la variación (heterogeneidad) genética de la población es menor que en áreas donde la reproducción no está limitada a individuos de una región.
a. Riesgo de recurrencia
El riesgo de recurrencia es el cociente entre la probabilidad de enfermedad en un hermano de una persona afectada con la enfermedad en estudio y la probabilidad de la enfermedad en la población general (prevalencia). Por ejemplo, si la prevalencia es 1% y el riesgo de la enfermedad en hermanos de los pacientes es 10 % (10 veces más elevado que en la población general), el A de la enfermedad es 10 (10 %/1 %=10). El A se calcula empíricamente a partir del estudio de pacientes y de sus hermanos. Es por esto que es importante que los pacientes seleccionados para el estudio no presenten diferencias sistemáticas grandes con la enfermedad en la población general.
El riesgo de recurrencia aumenta considerablemente con la correlación familiar. Por otra parte, los valores de A son en general marcadamente menores en enfermedades multifactoriales que en condiciones monogenéticas. Las enfermedades de alta prevalencia en la población general presentan A más pequeños.
18-4. Métodos de investigación de genética molecular
a. Polimorfismos genéticos
Un gen está compuesto por una secuencia u orden discreto de nucleótidos en el ADN que codifica secuencia de aminoácidos de una proteína. Algunas posiciones en la secuencia de los nucleótidos varían en la población constituyendo polimorfismos genéticos expresados como alelos. Ocasionalmente, los diferentes alelos se traducen en diferencias en la estructura proteica con el potencial de producir cambios funcionales en la proteína, incluyendo la posibilidad de cambios específicos en la conducta. Los componentes genéticos asociados con las enfermedades psiquiátricas corresponden a polimorfismos de los ácidos nucleicos (ver cap. 1, 1-21).
b. Recombinación genética (crossing-over)
Las células germinales contienen una copia de cada cromosoma (haploide) a diferencia de las células somáticas que contienen un conjunto completo o diploide, que significa que las células contienen dos copias de cada cromosoma en adición de los dos cromosomas sexuales (X e Y). Durante la fertilización el número los dos sets de cromosomas haploides se combinan y forman un set de cromosomas diploides.
La probabilidad de crossing over entre dos loci depende de la distancia entre los mismos. Las recombinaciones ocurren durante la meiosis 1, un proceso de división celular que ocurre en organismos con reproducción sexual y reduce el número de cromosomas en las células reproductivas a la mitad haploide. La recombinación es el resultado directo del crossing over cromosomal o recombinación entre porciones de los cromosomas apareados en las células germinales durante la meiosis. El conocimiento del proceso de meiosis es central para la comprensión de los principios genéticos.
La mitosis ocurre en las células somáticas y la meiosis en las células sexuales. Así se reduce el número de cromosomas a la mitad, ya que el ADN replicado tiene dos divisiones sucesivas, duplicando el cromosoma una sola vez. Las cuatro cromáticas (dos por cromosoma), se localizan en cada uno de los cuatro gametos (número simple o haploide de cromosomas).
Este proceso permite la distribución azarosa de los genes maternos y paternos en los gametos. En las mujeres, alrededor del 5to. mes de vida intrauterina, los ovogonios entran en meiosis y permanecerán así hasta la pubertad, momento en el cual la reanudan. Se completa cuando el espermatozoide fecunda el ovocito. Del millón original madurarán sólo 400 ovocitos. Por consecuencia, este largo período meiótico posibilita con la edad el desarrollo de aberraciones genéticas.
En el hombre los espermatogonios entran en meiosis en la pubertad, dura alrededor de 24 días y, a diferencia de la ovogénesis, la espermatogénesis se prolonga más tiempo.
En el curso de muchas generaciones numerosas recombinaciones ocurren al azar a lo largo de un cromosoma. Las recombinaciones localizadas entre marcadores separados por una gran distancia en el cromosoma son comunes, por ejemplo entre dos marcadores situados en puntas diferentes del cromosoma. Por otra parte, es improbable que una recombinación ocurra en un segmento corto de ADN (por ejemplo, 10-20 x 10 a la 3ra bases). Si un segmento de AND corto contiene dos polimorfismos, uno o más alelos estarán asociados, un fenómeno que se conoce como desequilibrio genético. El número de recombinaciones genéticas determina la distancia genética entre dos genes; una distancia grande entre loci aumenta la probabilidad de crossing over o recombinaciones. Un número de recombinaciones pequeño indica cercanía genética o linkage; un gran número de recombinaciones indica mayor distancia genética (ver cap. 1).
c. Estrategias de mapeo genético: asociación y ligamiento (linkage)
Las dos estrategias básicas de la investigación en genética humana son la asociación y el mapeo genético. Ambas se basan en el empleo de los polimorfismos genéticos.
¿Qué es la asociación?
La asociación existe cuando un alelo de un marcador es más frecuente en la población de pacientes que en la población general. Por ejemplo, dados m1 con alelos 1 y 2 y m2 con alelos A y B, con frecuencias f1, f2, fA y fB y haplotipos 1-A, 1-B, 2-A y 2-B, una asociación entre 1 y A, se expresará en un incremento de la frecuencia de los haplotipos 1-A y 2-B con respecto a 1-B y 2-A y, por lo tanto, f1 -A > f1 x fA.
Genes candidatos
Un gen candidato es aquel que la evidencia experimental indica que podría estar involucrado en la fisiopatología, en nuestro caso, de enfermedades mentales (para una revisión de¡ problema y los métodos para investigarlo, ver referencia bibliográfica l).
¿Tiene suficiente mérito la investigación de genes candidatos en psiquiatría? Éste es un tema controversial. No todos los genes expresados en el cerebro son, a prior¡, genes candidatos. La evidencia experimental que vincula un gen candidato con una enfermedad mental proviene de observaciones biológicas de la proteína codificada por dicho gen. Un ejemplo de genes candidatos en psiquiatría es el de los receptores de dopamina en enfermedades mentales que presentan síntomas de psicosis con esquizofrenia. Se ha postulado que los estudios de psiquiatría genética, basados en nuestro conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades mentales, han sobreestimado la evidencia que indica una relación entre estos genes y las enfermedades mentales. Debido a los numerosos genes que pueden ser considerados «razonables candidatos» para las enfermedades mentales. Algunos investigadores sostienen que esta estrategia necesariamente producirá un gran número de falsos positivos cuando las muestras testeadas son pequeñas
Experimentos genéticos en nuestro laboratorio no confirmaron varias hipótesis genéticas publicadas como positivas por otros grupos, incluyendo la asociación entre alcoholismo y el receptor D2 de dopamina (3), la asociación entre los receptores D2, D3 y D4 con esquizofrenia (3-5) y la asociación fisiopatológica entre la subunidad estimuladora de la proteína G (6, 7) y la enfermedad bipolar.
Mapeo genético.
Recombinación y distancia genética
Cuando la proporción de recombinaciones observadas entre dos loci localizados en el mismo cromosoma es significativamente menor que el 50 %, se dice que están ligados o linked. La unidad de linkage es el centiMorgan (cM) que indica el número de recombinaciones que han ocurrido durante 100 divisiones celulares. El estudio de ligamiento genético o linkage permite la detección de los genes involucrados en el desarrollo de una enfermedad en ausencia del conocimiento previo de su fisiopatología debido a que el estudio de linkage no requiere asunciones sobre la fisiopatología.
Los mapas genéticos de los cromosomas están constituidos por marcadores multialélicos espaciados regularmente en el genoma con relaciones espaciales conocidas. La distancia genética del genoma humano es aproximadamente 3.300 cM que es cubierta típicamente con 350-400 marcadores. El mapeo genético requiere infraestructura de laboratorios para proyectos de gran escala.
Metodología estadística
Los métodos estadísticos de análisis del mapeo genético son de dos tipos: paramétricos y no-paramétricos. Los métodos paramétricos requieren un conocimiento previo del mecanismo de transmisión genética de la enfermedad, lo cual es posible en enfermedades con transmisión simple.
El lod score, o log10 de la probabilidad de linkage, es el método más común en el mapeo genético de enfermedades simples. Un lod score ~!3,0 indica linkage, es decir, un área cromosomal que contiene uno o más genes que confieren riesgo para una enfermedad. Un lod score de :5 -2,0 descarta linkage, pero exclusivamente bajo los parámetros genéticos usados para el test. Por otra parte, los métodos no-paramétricos no requieren un conocimiento previo de la transmisión genética de la enfermedad. Por esta razón los métodos no-paramétricos han sido más favorecidos en el mapeo genético de enfermedades mentales. Algunos de estos métodos miden en hermanos afectados con una enfermedad el número o la proporción de alelos idénticos (compartidos) en los polimorfismos genéticos. En ausencia de linkage, los hermanos comparten en promedio el 50 % de los alelos, es decir, uno de los dos alelos por marcador. La presencia de 2 alelos idénticos de un marcador indica que el padre y la madre han transmitido el mismo alelo a los dos hermanos (cuadro 2). En una serie de hermanos, el promedio de alelos compartidos para cada marcador puede testearse estadísticamente. Las áreas cromosomales que presentan un exceso de alelos compartidos contienen un gen que confiere susceptibilidad para la enfermedad. Una ventaja del diseño de pares de hermanos enfermos es que no requiere el fenotipo «normal» para el análisis estadístico. Un tratamiento profundo de este tema puede encontrarse en los trabajos de Neil Risch (12-14).
Lander y Kruglyak propusieron un valor nominal de significancia de 2,2 X 10 a la -5 para el mapeo sistemático, ciertamente un valor de significancia muy difícil de alcanzar. Cuando los valores de significancia son menores (7,4 x 10 -4) los resultados se clasifican como sugestivos, no definitivos. La replicación, los valores de significancia obtenidos en un segundo experimento en otra muestra de pacientes, requiere un nivel de significancia menos estricto ( p > 0,01).
18-5. Genética de la esquizofrenia: un paradigma de la genética de las enfermedades mentales
a. Aspectos clínicos relevantes a la investigación genética
La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica de fisiopatología desconocida que afecta aproximadamente al 1 % de la población caracterizándose por pensamiento ¡lógico, aislamiento social, delirio, alucinaciones e incapacidad. El diagnóstico de la esquizofrenia se basa exclusivamente en criterios clínicos. Por otra parte, no hay tests de laboratorio que permitan el diagnóstico de la esquizofrenia.
El diagnóstico de la esquizofrenia no es siempre sencillo, incluso cuando se usa un conjunto de criterios estructurados de diagnóstico. Los estudios genéticos de la esquizofrenia requieren que el psiquiatra defina un conjunto (o conjuntos alternativos) de modelos diagnósticos. No hay consenso de cuál es la clasificación fenotípica que corresponde más precisamente con las relaciones familiares de los distintos síndromes de esquizofrenia. Los subtipos Krepelianos de la esquizofrenia (paranoide, hebefrénico y catatónico) no se heredan en formas clínicas específicas. La esquizofrenia clínicamente, y es posible que también genéticamente, presenta heterogeneidad genética (genes distintos pueden producir el mismo fenotipo). Este concepto fue propuesto primero por Eugen Bleuler.
La precisión de los resultados de los análisis genéticos depende del uso de definiciones fenotípicas correctas. Tanto los falsos positivos (por ejemplo, un individuo fenotípicamente normal que es erróneamente diagnosticado esquizofrénico) como los falsos negativos (individuo afectado con esquizofrenia pero clasificado normal) pueden afectar mucho el resultado de los análisis genéticos. El diagnóstico de normalidad es frágil cuando la evidencia clínica disponible es pobre y también tiende a ser inestable en individuos jóvenes (menores de 35). Por otra parte, una vez que un sujeto es clasificado como afectado con esquizofrenia, el diagnóstico tiende a ser estable. El efecto de los falsos negativos sobre los resultados experimentales depende de la clase de programas de computadora utilizados para el análisis genético. Debido a que los familiares no-afectados en el modelo de enfermedad estudiado son excluidos de ciertos análisis genéticos, como por ejemplo el de «pares de hermanos afectados», los falsos negativos tienen un efecto mínimo en los resultados de estos análisis. Por otra parte, los falsos negativos tienen un efecto similar a la penetrancia incompleta, disminuyendo el poder del análisis, en particular con el uso de métodos paramétricos.
La existencia de la dicotomía Krepeliana, enfermedad bipolar vs. esquizofrenia, particularmente en su forma más extrema, es motivo de controversia. Los síndromes esquizoafectivos están genéticamente relacionados con la enfermedad bipolar y con la esquizofrenia (para una revisión, ver Levinson, 1991). El investigador debe balancear las ventajas del poder estadístico que es aumentado por la inclusión de personas con enfermedad esquizoafectiva, con el riesgo potencial de un incremento en la heterogeneidad genética de la muestra clínica.
b. Modelos genéticos de esquizofrenia
Los primeros estudios epidemiológicos que sugirieron un factor genético en la herencia de la esquizofrenia fueron conducidos en Alemania a principios de siglo y confirmados posteriormente por numerosos estudios de familias, de gemelos y de adopción.
Los estudios de adopción basados en el registro de adultos de Dinamarca produjeron resultados definitivos en favor de factores genéticos en la esquizofrenia. Un excelente análisis de la metodología básica, así como una defensa contra los argumentos de sus detractores, fue escrita por Seymour Kety. Kety y sus colaboradores compararon la prevalencia de esquizofrenia entre 1- adoptados de padres biológicos afectados con esquizofrenia y padres adoptivos normales, 2- adoptados de padres biológicos normales y padres adoptivos afectados con esquizofrenia y 3- un grupo control, el de adoptados con padres no afectados con esquizofrenia, ya sean padres biológicos o padres adoptivos. Los resultados mostraron un incremento en la prevalencia de esquizofrenia en los hijos de esquizofrénicos adoptados por padres no esquizofrénicos. Por otra parte, la adopción por padres esquizofrénicos (ya sea el padre o la madre la persona con esquizofrenia en la familia adoptiva) no produjo un incremento detectable en la prevalencia del espectro de esquizofrenia en hijos adoptivos de padres no esquizofrénicos. Estos estudios han sido validados recientemente empleando criterios diagnósticos actuales.
Los primeros investigadores asumieron que la esquizofrenia es heredada en forma simple pero no ha sido confirmada en estudios modernos. En 1982, O’Rourke y sus colaboradores analizaron los datos de las series publicadas de familias y de gemelos para esquizofrenia. Este tipo de estudio es conocido como meta-análisis. En los resultados de O’Rourke un locus genético único no predijo la incidencia de esquizofrenia en padres, hermanos, gemelos monocigotas y gemelos dicigotas o la incidencia de esquizofrenia en los hijos de dos padres afectados con la enfermedad (apareamiento doble). Posteriormente, Risch demostró que ciertas conclusiones sobre la herencia de la esquizofrenia pueden derivarse de los estudios de recurrencia familiar (13). Brevemente, el razonamiento utilizado por Risch, fue el siguiente: el cociente entre la concordancia para esquizofrenia en gemelos monocigóticos y dicigóticos es mayor que 2,0, donde un valor de 2,0 corresponde a enfermedades genéticas simples. Por otra parte, el k ‘ de esquizofrenia es aproximadamente 10 (39, 40), considerablemente menor que el observado en condiciones monogénicas (un gen), como la fibrosis quística del páncreas (k ‘ = 500) pero similar a las de otras enfermedades complejas, como la esclerosis múltiple (X, = 40) y la diabetes (k ‘ =15). Los resultados de las simulaciones de Risch fueron consistentes con la trasmisión de la esquizofrenia por múltiples genes y epistasis.
C. Resultados del mapeo genético
Varios centros de investigación han iniciado estudios de mapeo genético completo y sistemático del genoma. Recientemente, el análisis combinado de varios grupos de investigación demostró que la acumulación de evidencia es en principio posible con el número de familias actualmente disponibles para estudios genéticos: en 1995, Straub y sus colaboradores publicaron un análisis con marcadores del área 6p24-p22 en 265 familias irlandesas. El lod score máximo fue 3,51 con el marcador D6S296 con un modelo diagnóstico amplio (esquizofrenia + espectro -el conjunto de síndromes relacionados con el diagnóstico de esquizofrenia en estudios familiares). Pulver y sus colaboradores analizaron la región 8p22-21 y obtuvieron un máximo lod score de 2,35. Catorce grupos de investigación de varios países (nuestro laboratorio incluido) analizaron conjuntamente 713 familias en cada una de estas regiones cromosomales. Los resultados fueron sugestivos de ligamiento genético en ambos cromosomas. Para el cromosoma 6p, el máximo lod score con heterogeneidad fue 2,19 y para el cromosoma 8p, la significancia máxima fue 2,22.
Recientemente, nuestro laboratorio (NIMH) investigó si hay un locus en el cromosoma 6 que confiere alto riesgo de esquizofrenia en nuestra colección de familia. Dos muestras clínicas fueron utilizadas, la primera para el mapeo sistemático y la segunda para replicación, usando exclusivamente modelos no-paramétricos para el análisis. Los resultados indicaron un incremento de los alelos compartidos por hermanos enfermos para marcadores múltiples en el brazo largo del cromosoma 6 (6q13-q26), una región que no había sido previamente sugerida en esquizofrenia
Los resultados actuales de mapeo genético sugieren que, en forma consistente con los datos epidemiológicos, múltiples genes en varios cromosomas estarían vinculados con la esquizofrenia. En los próximos años el estudio de grandes colecciones de familias permitirá demostrar definitivamente que áreas cromosomales contienen genes que confieren susceptibilidad, y caracterizar las mutaciones. Los estudios genéticos de la conducta tienen el potencial de producir múltiples beneficios para los pacientes: la posibilidad de un diagnóstico molecular, la predicción de riesgo de enfermedad en los hijos y también nuevas oportunidades de tratamiento basadas en un conocimiento molecular preciso.
18-6. Genética del trastorno bipolar
La enfermedad bipolar afecta aproximadamente al 1 % de la población. Sus primeros síntomas ocurren en adultos jóvenes. Es una enfermedad recurrente, pero se demostró que el tratamiento farmacológico es muy efectivo. Está bien establecido que la enfermedad bipolar afectiva es familiar. Los estudios de gemelos y de adopción indican un considerable riesgo hereditario. Así como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar afectiva también es compleja, y no se han encontrado anormalidades bioquímicas patognomónicas. El diagnóstico está basado en la historia clínica y en el examen del paciente.
Recientemente, cuatro centros colaboraron para la caracterización genética de una muestra de familias (n = 97) con enfermedad bipolar afectiva. El estudio sistemático del linkage no detectó un locus que cumpla criterios estrictos de linkage. Sin embargo, la investigación de familias, y por otra parte, muestras independientes de familias, han demostrado evidencia para genes de susceptibilidad, en los cromosomas 18 y 21q
18-7. Ética de la aplicación del conocimiento genético
El avance del conocimiento genético incluye una gran responsabilidad para la medicina, la cual debe enfrentar un conjunto de nuevas situaciones legales, éticas y sociales. El conocimiento médico debe proteger la privacidad del conocimiento genético de los pacientes.
Por ejemplo, la predicción de la susceptibilidad para el cáncer de mama, de ovario y colon origina importantes decisiones éticas y legales. Es necesario reconocer que algunos capítulos de la historia de la genética médica muestran un potencial de utilización no ética del conocimiento genético. En el caso más extremo, en los hospitales y los campos de concentración de la Alemania nazi, se esterilizó compulsivamente a 350.000-400.000 pacientes, y, a través del programa de eutanasia, un programa clandestino de asesinato de los enfermos mentales crónicos, se eliminaron más de 70.000 pacientes entre los años 1939 y 1945 (44). Los crímenes fueron justificados por una mezcla de motivos económicos, de asunciones falsas sobre la inevitabilidad del sufrimiento en los portadores de enfermedades mentales, así como también por razones de higiene racial. El objetivo de la higiene racial era la erradicación de los «genes» de la enfermedad mental (y de otras enfermedades genéticas) del pool genético de la sociedad. Lamentablemente, algunos de los psiquiatras y geneticistas más famosos estuvieron involucrados con los crímenes de esterilización y de eutanasia involuntaria, a través de la promoción de legislación de esterilización, pero también como organizadores, cómplices o ejecutores del asesinato de pacientes. En los juicios médicos de Nurenberg, los crímenes de la Alemania nazi contra los pacientes fueron clasificados como «Crímenes Contra la Humanidad» y algunos de sus ejecutores, a su vez, ejecutados. La irracionalidad e inmoralidad de los programas de esterilización involuntaria y de eutanasia son bien conocidos: sus asunciones genéticas, simplemente erróneas (no hay «un solo gen» que explique la esquizofrenia en la población), sus asunciones farmacológicas, miopes (los primeros antipsicóticos, los cuales produjeron un cambio revolucionario en la vida de los pacientes con esquizofrenia y redujeron significativamente la necesidad de hospitalización, fueron descubiertos en los principios de la década del cincuenta).
La genética moderna debe proteger la privacidad del conocimiento genético de los pacientes y prevenir la discriminación genética. Es por esta razón que recientemente se legisló en EE.UU. contra la discriminación genética; es altamente deseable que los pacientes sean protegidos por la ley contra la discriminación genética en todo el mundo.
18-8. Glosario de términos y abreviaturas en psiquiatría genética
La mayoría de los términos son originarios del inglés, se expresan en forma original, única forma de respetar su sentido. En general la nomenclatura científica novel, si bien admite traducción, aparece en castellano, luego de un período de uso y estudio.
Association
Ocurrencia conjunta en una población de dos características en una frecuencia más grande que la pronosticada al azar. La frecuencia de la asociación es más elevada que el producto de la frecuencia de los asociados.
Alelo
Formas alternativas de genes en un locus genético.
Análisis de segregación
Conjunto de técnicas de análisis estadístico de familias portadoras de una enfermedad. Permite delinear los mecanismos de trasmisión genética.
Epistasis
Interacciones entre genes.
Espectro
Conjunto de síndromes relacionados con un diagnóstico central.
Estudios familiares
Estudios de familias en los que el sujeto índice está afectado por la enfermedad.
Estudios gemelos
Estudios de twins (gemelos), monocigotos (MZ) y dicigotos (DZ), que comparten en general un medio ambiente idéntico o similar. Los MZs son genéticamente idénticos, pero los DZs, así como los hermanos en general, comparten la mitad de los genes.
Dominante
Rasgo genético expresado cuando el gen se encuentra en estado heterocigota o «dosis única».
Estudios de adopción
Estudios de individuos genéticamente relacionados que no comparten factores familiares y del medio ambiente. Estudios de individuos que comparten factores familiares y del medio ambiente, pero que no están relacionados genéticamente.
Familia nuclear
Familia constituida por dos generaciones, una de padres y otra de hijos. Típicamente, los hermanos de los padres, los abuelos y los nietos no son incluidos en las poblaciones de familias nucleares.
Fenotipo
Características observables de un organismo.
Genotipo
Constitución genética en uno o más loci.
Heterogeneidad genética
Fenotipo similar o idéntico con diferente base genética. Término relacionado: fenocopia.
Heterocigota
Posee genes distintos en un locus.
Homocigota
Posee genes idénticos en un locus.
Ligamento genético o linkage
El grado de ligadura se mide por el estudio del número de las recombinaciones genéticas entre dos loci: las recombinaciones infrecuentes indican cercanía genética o linkage. Muchas recombinaciones indican mayor distancia genética. La unidad de linkage es el centimorgan (cM). 1 cM indica una recombinación en 100 meiosis. El número de recombinaciones no excede el 50% incluso cuando dos loci se encuentran en cromosomas distintos.
Monogenética
Una enfermedad, un gen. El concepto es también conocido como genética simple o herencia mendeliana simple.
MultifactorIal
Rasgos genéticos generalmente no bien caracterizados que recurren en familias pero no muestran una patente distintiva. Los factores genéticos y ambientales contribuyen a la expresión del fenotipo.
Locus (loci)
Es un sitio en el cromosoma, ocupado por un sistema de alelos.
Meiosis
Proceso de división celular, en organismos con reproducción sexual, que reduce a la mitad el número de cromosomas en las células reproductivas.
Oligogénico/Poligénico
Varios/muchos genes que contribuyen a la expresión de un fenotipo. En la práctica es difícil diferenciar entre herencia poligénica y multifactorial.
Penetrancia
Probabilidad condicional P (x/g) que un individuo con un genotipo g exprese el fenotipo x. Penetrancia incompleta mayor/igual 1.0, penetrancia completa = 1.0.
Polimorfismo
Variante genética heredable que no puede ser explicada, simplemente, por mutaciones recurrentes.
Recesivo
Rasgo genético expresado solamente cuando el gen responsable está presente en estado homogicota o en «doble dosis».
Riesgo de recurrencia, X,
Riesgo de enfermedad de familiares cercanos de un individuo afectado, comparado con la prevalencia en la población general.
Trasmisión (herencia) simple
Trasmisión genética en acuerdo con las leyes de Gregorio Mendel.