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Estudio del psicoanálisis y psicología

SECCION III. Psicofarmacología especial, CAPíTULO 19: Farmacología y tratamiento de la enfermedad de Parkinson



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CAPíTULO 19: Farmacología y tratamiento de la enfermedad de Parkinson

19-1. Introducción

Es una enfermedad crónica y progresiva, de etiología desconocida, que afecta por igual a individuos de ambos sexos. Su frecuencia es mayor a partir de los 50 años, aunque existen casos de aparición más precoz (por debajo de los 40 años) denominados Parkinson juvenil. Se manifiesta por una tríada sintomática característica de bradiquinesia, rigidez y temblor.

La enfermedad de Parkinson corresponde al grupo de enfermedades denominadas extrapiramidales o de los ganglios basales, puesto que el grueso del compromiso anatomopatológico y neurobioquímico se halla circunscrito a estructuras que integran este sistema neuroanatómico.

Es la más frecuente de las enfermedades extrapiramidales, con una alta incidencia (20 por cada 100.000 habitantes) y prevalencia creciente a partir de la quinta década. Aunque en nuestro país no se cuenta con datos epidemiológicos, se cree que su frecuencia es semejante a la del resto del mundo, dado que estadísticas de diversos países arrojan datos similares sin evidenciar una significativa variación regional o étnica.

La bradiquinesia se refiere a la lentitud de estos pacientes para efectuar movimientos tanto voluntarios como automáticos, lo que les otorga una cualidad deliberada y una marcada dificultad en su iniciación. Este fenómeno se traduce en torpeza motora, dificultad para realizar movimientos rítmicos alternantes y actividades complejas que requieran destreza, junto con pérdida de los movimientos asociados y de la mímica (inexpresividad facial). La rigidez es una forma peculiar de hipertonía que se exterioriza ya en resistencia pasiva uniforme a la movilización de un segmento corporal o interferida por resaltos tendinosos que le dan la característica apariencia de "rueda dentada". El temblor es predominantemente de reposo, rítmico, con una frecuencia de 5-7 Hz, y adquiere en las manos el típico aspecto de "contar monedas" por la presencia de un componente pronosupinatorio y de oposición del pulgar. La localización más frecuente es en las manos, pero puede comprometer el mentón, los miembros inferiores y el tronco.

Además de la tríada clínica mencionada, existen otros síntomas y signos que es menester reconocer. Las modificaciones posturales, con una tendencia generalizada a adoptar una actitud distónica flexora y la pérdida de reflejos posturales, que en general aparecen tardíamente en la evolución de la enfermedad, revisten gran importancia. Se asocian, además, perturbaciones oculomotoras, con limitación en la elevación de la mirada, seguimiento lento fragmentado y pérdida de la convergencia. Son ocasionalmente conspicuas las perturbaciones autonómicas (seborrea, sialorrea, hipotensión ortostática, constipación, dificultades urinarias, trastornos deglutorios, vaciamiento gástrico más lento, crisis de sudoración y fenómeno de Claude-Bernard-Hórner unilateral).

No menos importante y de especial significación para un adecuado diagnóstico es el reconocimiento de perturbaciones precoces, especialmente en la esfera afectiva e intelectual, que se aceptan como parte integrante del cortejo sintomático de la enfermedad. La depresión es un elemento clave, dado que se encuentra presente en más del 40 % de los casos; ocasionalmente antecede a la aparición de trastornos motores. Existe, además, lentificación global de los procesos intelectuales, acompañada de moderados trastornos mnésicos. Estas perturbaciones psíquicas suelen modificarse con la terapéutica, paralelamente con la mejoría en el rendimiento motor.

La enfermedad de Parkinson, por su índole crónica y progresiva, pasa por una serie de estadios evolutivos, desde el inicial, generalmente unilateral, caracterizado por una torpeza motora de la mano (dificultad para realizar tareas manuales finas o cambios sutiles en la escritura, micrografía), pérdida del balanceo del miembro superior, temblor (no siempre), acompañados generalmente por sensación de decaimiento, lentificación global y discreta disminución de la expresividad facial, hasta llegar al compromiso bilateral, con actitud encorvada, pérdida de los reflejos posturales, y caídas, rigidez marcada e incluso, en los estadios finales, el confinamiento al sillón de ruedas o la cama, en cuyo caso el enfermo se torna totalmente dependiente. Existen formas evolutivas diferentes que algunos autores denominan malignas y benignas. En el primero de los casos, que generalmente corresponde a las formas predominantemente acineto-rígidas, la evolución es rápida y se acompaña con frecuencia de deterioro cortical. Las formas evolutivas benignas tienen como síntoma predominante el temblor, progresan con suma lentitud en el tiempo y son excepcionalmente incapacitantes.

La expectativa de vida es variable; la tasa de mortalidad en pacientes no tratados es tres veces mayor que la de la población general del mismo sexo y edad. Esta relación entre mortalidad observada y mortalidad esperada es entonces de 3:1 en individuos no tratados. Desde el advenimiento de terapéuticas más efectivas y racionales, esta relación se ha acercado a la unidad.

Entre un 15 y un 30 % de los casos, según los autores, se presentan signos de deterioro cortical demencial de tipo Alzheimer en etapas tardías de la enfermedad. El valor de este compromiso cortical y su relación con la fisiopatogenia de la afección constituyen el tema de una gran controversia.

19-2. Fisiopatología

La lesión primaria de las neuronas de la pars compacta de la sustancia nigra, que alcanza casi el 90 % de despoblación celular, condiciona una pérdida masiva de dopamina.

Desde un punto de vista anatomopatológico, la enfermedad de Parkinson se asocia fundamentalmente a una pérdida significativa de células de la pars compacta de la sustancia nigra, aunque también se hallan involucrados otros núcleos pigmentados del tronco cerebral (por ejemplo, locus coeruleus). La lesión primaria de las neuronas de la pars compacta de la sustancia nigra, que alcanza casi el 90 % de despoblación celular, condiciona una pérdida masiva de dopamina (DA), ya que dichas células sintetizan y utilizan DA como neurotransmisor. Esta pérdida neuronal, junto con la depleción del neurotransmisor, induce cambios en el nivel del cuerpo estriado (caudado-putamen), pues las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra son el origen de una de las principales aferencias de dicho sistema, el haz nigroneostriado. El putamen se halla en general más afectado que el caudado. La denervación consiguiente se traduce en modificaciones postsinápticas, generalmente con aumento del número de receptores y cambios en su acoplamiento funcional (152). A este fenómeno se lo denomina supersensibilidad denervatoria. Otros sistemas dopaminérgicos del tronco cerebral y cerebro basal también se hallan comprometidos. Es de particular importancia la pérdida neuronal que se observa en el área tegmental ventral (ATV), lugar de origen de la vía dopaminérgica "mesocórtico-límbica" con conexiones en el núcleo accumbens (porción ventral anteromedial del núcleo caudado que se supone que interrelaciona el sistema extrapiramidal con el sistema límbico), corteza entorrinal y corteza frontal. También se han detectado reducciones en el número celular y en el tenor de DA en el nivel hipotalámico.

La perturbación de la vía dopaminérgica nigroneoestriada (sistema mesoestriado) sería responsable de la aparición de los trastornos posturales y del movimiento, mientras que se atribuyen algunas de las disfunciones cognitivas al déficit DA en la vía originada en el área tegmental ventral (sistema mesocorticolímbico).

La perturbación neuroquímica en la enfermedad de Parkinson no se halla restringida al déficit de DA, sino que otros neurotrasmisores monoaminérgicos, aminoácidos y péptidos se encuentran afectados. Existen modificaciones en los niveles de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE), ácido gamma-aminobutírico (GABA) y las perturbaciones más recientemente descritas en péptidos neuromoduladores, como la colecistoquinina (CCK) (este péptido coexiste con la DA en las terminales dopaminérgicas), somatostatina (ST), metencefalina (MENT) y Ieuencefalina, sustancia P (SP) y neurotensina (NT). Evidentemente, las modificaciones en otros sistemas de neurotrasmisión pueden deberse a una lesión celular primaria o a cambios metabólicos secundarios o compensatorios. En la actualidad se ha demostrado que muchos de los cambios en otros sistemas de neurotrasmisión se deben a modificaciones inducidas por la denervación dopaminérgica, que ejercería funciones tanto inhibitorias como excitatorias sobre las neuronas gabaérgicas estriatales, dependiendo del circuito eferente al que éstas se hallan conectadas. Se describe así un circuito directo estriado-pálido interno y otro denominado indirecto estriado-pálido externo-subtálamo-pálido interno. A su vez, el pálido interno ejerce su influencia inhibitoria sobre el tálamo, principal origen de las aferencias corticales encargadas del control motor. En condiciones normales, la vía dopaminérgica nigroestriada ejerce un efecto estimulatorio sobre las neuronas GABA correspondientes al circuito directo y, por otro lado, un efecto inhibitorio sobre las del circuito indirecto. El equilibrio entre ambos efectos dopaminérgicos condiciona, a través de mecanismos intermedios de desinhibición y estimulación, el grado de inhibición final que recibe el tálamo, resultando así en una mayor o menor estimulación de la corteza cerebral.

La denervación dopaminérgica, resultado de la pérdida de neuronas de la pars compacta de la SN, rompe este balance fisiológico, provocando como efecto final un aumento en la inhibición pálido-talámica. La resultante hipoestimulación tálamo-cortical sería la responsable de uno de los signos cardinales de la enfermedad de Parkinson, la bradiquinesia.

Su reconocimiento y valoración pueden ser relevantes para interpretar los complejos mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y para eventuales manipulaciones terapéuticas. Veremos más adelante que la simple corrección del déficit dopaminérgico no basta para mantener al paciente libre de síntomas en forma estable.

Otros cambios anatómicos y bioquímicos observados en pacientes parkinsonianos escapan del ámbito de los ganglios basales. Existe una pérdida neuronal significativa en el nivel del área innominata (núcleo basal frontal de Meynert), principal origen del influjo colinérgico cortical. Podría estar relacionada, según algunos autores, con la patogenia del cuadro demencial tardío asociado a la enfermedad de Parkinson.

Un elemento patológico característico, aunque no patognomónico, lo constituye la presencia de inclusiones intraneuronales eosinofílicas denominadas cuerpos de Lewy, con contenido proteico y fibrilar, que tienen reacción inmunológica cruzada con estructuras neurotubulares y neurofibrilares normales. Su localización no está restringida a la sustancia nigra, ya que se encuentran también en el locus coeruleus, núcleos del rafe, ganglios simpáticos, área innominata e hipotálamo posterolateral.

Desde el punto de vista bioquímico, la pérdida de neuronas DA condiciona no sólo cambios postsinápticos en el nivel del estriado, sino que existen modificaciones presinápticas, tales como la reducción en las enzimas de síntesis de DA (tirosina hidroxilasa, TH; dopa decarboxilasa, DDC), que se contraponen a un incremento en los niveles de las enzimas de degradación (monoaminooxidasa, MAO; catecol-o-metil-transferasa, COMT). En los estadios iniciales de la enfermedad, este déficit se compensa mediante cambios en la activación de la enzima limitante en la síntesis de DA, que es la TH (4). Este incremento en la actividad metabólica de las neuronas restantes, unido al fenómeno de supersensibilidad postsináptica, permite que el sistema siga funcionando con una eficiencia aumentada de su capacidad residual, hasta tanto se llegue al estado de descompensación con la aparición de la sintomatología típica. Se necesitan pérdidas mayores de 70-80 % de la actividad dopaminérgica para que este déficit se manifieste clínicamente.

19-3. Etiología

Existen múltiples factores causales responsables de la etiopatogenia,  que probablemente produzcan en un momento dado una  reducción en el número de células de la sustancia nigra. La influencia hereditaria sería de grado variable. Las formas esporádicas de la enfermedad resultarían de la interacción de un factor predisponente  genético sobre el que actuarían factores desencadenantes posiblemente exógenos. En aquellos casos en los que el factor genético fuese de gran peso,  la enfermedad se manifestaría de forma hereditaria.

Hasta el momento no existe una causa conocida para la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, se baraja una serie de hipótesis, algunas de ellas puramente especulativas.

Sabemos que existen cuadros parkinsonianos secundarios o sintomáticos, cuya causa conocemos, como los parkinsonismos inducidos por fármacos bloqueantes postsinápticos dopaminérgicos (neurolépticos), o por depleción de catecolaminas (reserpina, tetrabenazina), tóxicos (monóxido de carbono, manganeso) y por último el posencefalítico (encefalitis letárgica de Von Economo).

Se ha sugerido la existencia de un factor metabólico que lesionaría selectivamente las neuronas pigmentadas o aquellas que producen catecolaminas por medio de la producción endógena de una sustancia citotóxica. Sin embargo, la patología compromete otros sectores neuronales no catecolaminérgicos y no pigmentados, a la par que algunos sistemas monoaminérgicos permanecen indemnes. Por lo tanto, no podemos hablar de un proceso degenerativo específico del sistema dopaminérgico o de neuronas que contienen pigmentos melánicos.

Se han contemplado los factores genéticos en exhaustivos estudios que analizan la prevalencia en mellizos monocigóticos y dicigóticos, uno de los cuales no era portador de la enfermedad.

Los hallazgos iniciales refutaron en principio esta hipótesis, dado que la concordancia encontrada fue baja, comparable al riesgo de la población general. Sin embargo, la hipótesis genética ha adquirido relevancia como resultado de recientes hallazgos. Por un lado, la baja concordancia observada en mellizos se podría explicar por diferencias en el momento de aparición de la enfermedad en hermanos (hallazgos clínicos y por tomografía de emisión de positrones demostraron la presencia de enfermedad preclínica en mellizos aparentemente no afectados). Por otro lado, recientemente se han publicado casos de diversas familias portadoras de enfermedad de Parkinson comprobada post mortem, que evidenciaban una forma de trasmisión genética autosómica dominante. En una de ellas, el denominado pedigré Contursi se ha podido identificar el gen responsable de la enfermedad. El gen mutante denominado PARK1 se encuentra localizado en el cromosoma 4q2l-23 y corresponde a una única sustitución nucleotídica de guanidina por adenina en la posición 209 del gen de la alfa-synucleína. Aun cuando no se sabe hasta el momento el mecanismo por el cual esta mutación es capaz de condicionar la aparición de la enfermedad, el hecho de que la proteína codificada por el gen mutado tiene una localización preferencial en terminaciones sinápticas del Sistema Nervioso Central es altamente sugestivo (213,214). Más aún, la demostración de un déficit en el complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial, así como la mayor prevalencia de ciertas formas alélicas del citocromo P450 en pacientes parkinsonianos, han vuelto a jerarquizar los factores genéticos en la etiología de esta enfermedad.

La posibilidad de una infección viral también se ha explorado inútilmente, pues los sucesivos estudios virológicos e inmunológicos no han podido demostrar la existencia de partículas virales infecciosas en cerebros de pacientes parkinsonianos, ni niveles elevados de anticuerpos específicos para un virus determinado. La negatividad de estos estudios no descarta totalmente esta posibilidad, ya sea como único factor etiológico o como parte de un conjunto causal multifactorial.

Se ha planteado también la hipótesis del envejecimiento celular selectivo y precoz que provocaría una pérdida temprana de un significativo número de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra. Se ha sugerido, por un lado, la posibilidad de que ciertos individuos nazcan, a causa de una predisposición genética, con una población menor de neuronas de la pars compacta de la sustancia nigra, o que un daño ambiental en la juventud hubiese producido una reducción en el número de aquéllos. Uno u otro caso, sumados a la declinación fisiológica en el número celular que sobreviene con la senescencia, pueden hacer que se alcance un nivel crítico en la población neuronal, más allá del cual aparecerían los síntomas.

La hipótesis de la senescencia como factor causal o agravante de la enfermedad parecería carecer de fundamentos, ya que estudios anatomopatológicos recientes han aportado datos en su contra. En la enfermedad de Parkinson, la patología indicaría un daño continuo y sostenido de la sustancia nigra, por completo diferente de lo observado en el parkinsonismo posencefalítico, a pesar del envejecimiento. Por otra parte, la pérdida neuronal dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson se concentra en la región ventrolateral de la sustancia nigra, mientras que la despoblación neuronal por envejecimiento se localiza predominantemente en regiones dorsales. Asimismo, se han demostrado diferencias sustanciales en el grado de proliferación microglial y neuronofagia en la enfermedad a diferencia del envejecimiento fisiológico

Un hecho fortuito, ocurrido recientemente, ha contribuido a reflotar una atractiva hipótesis etiopatogénica, relacionada con la teoría de los "radicales libres" . En el metabolismo celular de la DA se produce, en su degradación oxidativa, un conjunto de sustancias con alta capacidad oxidante que podrían contribuir a generar y perpetuar el daño celular. Estas sustancias, entre las que se incluyen ciertos aniones, como el superóxido (0 2)' peróxido de hidrógeno (H 2 0 2 ) e hidroxilo (OH), son constantemente neutralizadas por mecanismos aceptores que protegen las estructuras celulares de sus efectos deletéreos. En condiciones fisiológicas existe un adecuado equilibrio entre los mecanismos de deaminación oxidativa (MAO) que producen radicales libres, y aquellos que los neutralizan, de manera que el tenor de actividad oxidativa celular se mantiene en niveles aceptables. Con el envejecimiento celular, el equilibrio normal existente entre los mecanismos de síntesis y degradación de DA se rompe a expensas de una reducción en los niveles de las enzimas de síntesis y un incremento de las de degradación, con lo que los procesos de oxidación se elevan significativamente.

La administración inadvertida de una sustancia contaminante producto de la síntesis ilegal de meperidina por parte de drogadictos causó una verdadera epidemia de cuadros parkinsonianos irreversibles en los últimos años. Esta sustancia es el MPTP (metil-fenil-tetrabidropiridina) capaz de producir un síndrome tóxico causado por una selectiva destrucción de las neuronas DA de la sustancia nigra, que se comporta clínicamente como una enfermedad idiopática y responde de la misma manera a la terapéutica. El uso del MPTP en animales de experimentación ha permitido desarrollar un modelo por medio del cual se ha podido desentrañar el mecanismo de toxicidad de esta sustancia.

El MPTP es oxidado en el nivel glial por la MAO B (monoaminooxidasa B) y a través de este proceso de degradación se generan sustancias altamente tóxicas (MPP+) que serían las responsables, en principio, del daño estructural secundario a una falla energética mitocondrial. El empleo concomitante de inhibidores de la MAO protege a la célula de los efectos tóxicos de la droga al impedir su oxidación. A partir de estos hallazgos se han postulado diversas hipótesis etiopatogénicas.

a) Posibilidad de que factores endógenos contribuyan al daño celular. Existiría una vulnerabilidad neuronal acrecentada, vinculada a la presencia de melanina. Asimismo, se ha demostrado un incremento en los tenores de Fe en la sustancia nigra de pacientes parkinsonianos. El Fe actuaría como catalizador de reacciones oxidativas. El hallazgo de reducción en los niveles de ferritina, glutation y glutation peroxidasa en la SN de pacientes parkinsonianos indicaría una menor capacidad de neutralización de dichas reacciones oxidativas. Más aún, existen evidencias de aumento en la peroxidación lipídica en la SN, lo que indicaría un aumento en el estrés oxidativo en el cerebro de pacientes parkinsonianos.

b) Se postula la posibilidad de que sustancias tóxicas actúen como contaminantes ambientales, y produzcan un daño progresivo en el nivel de la sustancia nigra como consecuencia de una exposición crónica en individuos susceptibles. Diversos estudios epidemiológicos han hallado tasas de prevalencia aumentada de la enfermedad en regiones geográficas vinculadas a contaminantes ambientales.

c) Mecanismos oxidativos actuarían como agentes deletéreos de las estructuras celulares y causarían una pérdida celular progresiva.

Aun cuando no se pueda afirmar con certeza la validez de estas hipótesis, permiten aproximarnos a la verdadera causa de la enfermedad de Parkinson.

19-4. Bases neuroquímicas de las terapéuticas

La lesión principal en la enfermedad de Parkinson es la pérdida de terminales presinápticas nigroneoestriadas, lo que condiciona a su vez cambios denervatorios postsinápticos. Por un lado, se halla reducida la capacidad de decarboxilación y almacenamiento de DA en el nivel presináptico, y los mecanismos de retroalimentación por estimulación de receptores, en este nivel, se encuentran afectados. Paralelamente existen fenómenos postsinápticos con aumento del número de receptores y de su afinidad (supersensibilidad denervatoria). Por consiguiente, el manejo metabólico de la L-dopa exógena no se efectúa de igual manera que en condiciones fisiológicas.

La terapéutica antiparkinsoniana se basa fundamentalmente en la posibilidad de interactuar en distintos niveles de la función sináptica dopaminérgica y, en forma secundaria, sobre otros mediadores químicos.

La L-dopa administrada exógenamente se incorpora a la maquinaria metabólica presináptica para ser decarboxilada a dopamina por la dopa decarboxilasa (L-aminoácido aromático decarboxilasa, enzima común a otras monoaminas, por ejemplo, serotonina, norepinefrina), y luego incorporarse al pool vesicular y extravesicular. La DA es liberada en cantidades cuánticas al espacio intersináptico para interactuar con receptores dopaminérgicos que se hallan tanto en el nivel postsináptico como presináptico. Los receptores presinápticos, por medio de su estimulación, actúan como mecanismos de retroalimentación que regulan la tasa de síntesis endógena de DA mediante la inhibición de la enzima TH. La estimulación del receptor postsináptico provoca cambios en el nivel de la membrana celular, y pone en marcha una secuencia de hechos enzimáticos o iónicos, que resultan en una modificación del estado de excitabilidad de la célula en cuestión (ver cap. 1, 1-13).

Se puede obviar el paso metabólico en el nivel de los terminales presinápticos mediante drogas que actúan de forma directa sobre el receptor. Esta nueva generación de drogas se denomina "agonista dopaminérgico"; siendo la bromocriptina, un derivado del ergot, el primer agonista dopaminérgico de uso clínico masivo. Posteriormente se desarrollaron otras drogas semisintéticas derivadas también del ergot, tales como el lisuride y el pergolide acerca de las cuales ya existe importante experiencia clínica. Uno de los últimos derivados del ergot utilizado en la terapéutica antiparkinsoniana es la cabergolina de reciente aplicación clínica. Por otro lado en el transcurso del año 1997 se agregaron a este grupo dos drogas novedosas, el pramipexole y el ropinirole, no sólo por ser los primeros agonistas de síntesis carentes de una estructura ergot, sino por poseer una afinidad más selectiva por los receptores dopaminérgicos de tipo D2.

También vale la pena mencionar el resurgir del piribedilo, uno de los primeros agonistas no ergot experimentados que recién ahora se aplica en forma clínica al tratamiento de la enfermedad de Parkinson (216). Aunque los agonistas actúan como la L-dopa sobre los receptores pre y postsinápticos, sus efectos y su actividad intrínseca en ellos es algo diferente.

Existen fenómenos postsinápticos con aumento del número de receptores y de su afinidad (supersensibilidad denervatoria). Por consiguiente, el manejo metabólico de la L-dopa exógena no se efectúa de manera igual que en condiciones fisiológicas. Debemos tener presente este hecho para poder luego interpretar algunas de las complicaciones que surgen con el tratamiento a largo plazo.

Receptores dopaminérgicos (DA)

Los receptores DA se encuentran distribuidos de modo no uniforme en el estriado, tanto en su topografía como en el tipo de conexión sináptica que establecen con las neuronas intrínsecas del estriado (GABA) o con las terminales de las fibras córtico-estriadas (aferencias excitatorias que utilizan ácido glutámico como neurotransmisor) (7, 54, 159). Hasta hace muy poco se aceptaba la existencia de sólo dos tipos de receptores DA, denominados DI y D2 (82). Todas las hipótesis acerca del mecanismo de acción de las drogas dopaminérgicas se basan en esa concepción. Recientemente, y gracias a las técnicas de genética molecular, se han clonado cinco tipos de receptores dopaminérgicos (DI, D2, D3, D4 y D5). Por sus características moleculares han sido agrupados en dos "familias" de receptores. La "familia" DI incluye el receptor DI y el D5, mientras que los tipos D2, D3 y D4 pertenecen a la "familia" D2.

Desafortunadamente, carecemos hasta el momento de su adecuada caracterización farmacológica; por lo tanto, es preciso mantener la vieja clasificación con fines puramente operativos. Estos hallazgos permitirán aclarar en un futuro próximo algunas de las incongruencias farmacológicas experimentales y clínicas que se observaban con el uso de la clasificación en sólo dos tipos de receptores dopaminérgicos.

El receptor DI se hallaría acoplado a una enzima, la adenilciclasa, de manera tal que su estimulación produciría un incremento en la síntesis de AMP cíclico. La estimulación del receptor D2, en principio, no induce aumentos en la producción de AMP cíclico; quizá, según recientes hallazgos, estaría acoplado en forma inhibitoria a la adenilciclasa, por lo que resultaría en una reducción en su síntesis. Los distintos tipos de receptores DA podrían estar ubicados en lugares diferentes pre o postsinápticos indistintamente e incluso podrían coexistir en un mismo lugar interactuando recíprocamente. Según experiencias recientes, al utilizar drogas con capacidad de estimular selectivamente uno u otro tipo de receptor (agonistas D1 o D2) (SKF 38393 o LY 141865), la estimulación concomitante del receptor D2 reduce la producción de AMP cíclico resultante de estimular el receptor DI, situación que se revierte al bloquear el receptor D2 con un antagonista selectivo (por ejemplo, sulpirida).

Tradicionalmente se concibe al receptor D2 como ubicado en el nivel postsináptico, dado que los fármacos antiparkinsonianos de reconocida eficacia terapéutica (agonistas dopaminérgicos) tienen todos una acción agonista D2, pudiendo combinar tanto un efecto agonista como antagonista sobre el receptor DI. Sin embargo, un sinnúmero de evidencias experimentales parecen cuestionar esta hipótesis: la modulación de la respuesta DI por estimulación D2 simultánea (164); el hallazgo de la inhibición de la actividad motora en la rata por bajas dosis de apomorfina (agonista dopaminérgico mixto), efecto presináptico que puede ser bloqueado por la sulpiridina (antagonista D2) (70); la demostración de que las drogas con efecto D2 predominante ven reducida significativamente su capacidad de inducir una respuesta motora cuando se inhibe la síntesis de DA, mientras que aquellas con efecto agonista DI mantienen intacta su capacidad, parece indicar que la activación de los receptores DI y D2 produce respuestas fisiológicas cualitativamente distintas.

Quizá participen en etapas diferentes y en forma complementaria en la mediación neurofarmacológica del impulso nigroneoestriado cuyo efecto final es la modificación de la actividad motora (56). Se desprende de todo' esto que existe una estrecha relación entre el perfil farmacológico in vitro de los distintos agonistas y su efecto sobre la actividad motora extrapiramidal. Esta diferente respuesta estaría condicionada por la relación entre la capacidad agonista o antagonista DI y el efecto estimulador del receptor D2. Un adecuado equilibrio entre estos diferentes efectos sería fundamental para lograr una respuesta terapéutica cercana a la fisiológica.

Otros mecanismos

La modificación de la función dopaminérgica de la terapéutica antiparkinsoniana no sólo puede lograrse mediante el uso de precursores DA (Ldopa) o agonistas DA (bromocriptina, pergolide, lisuride, etc.), sino que se puede intervenir en otros niveles:

Bloquear la recaptación (reuptake) de DA en el nivel presináptico con diversos fármacos, como antidepresivos tricíclicos, benzotropina o amantadina

Estimular la liberación de DA, efecto producido por la anfetamina o fármacos con efecto similar (120): por ejemplo, nomifensin (discontinuado en el mercado), mazindol.

Inhibir la deaminación oxidativa de la DA por la MAO B, utilizando inhibidores específicos de la MAO B como el deprenyl.

Inhibir la degradación periférica de la levodopa por parte de la COMT (catecol-0-metil-transferasa), utilizando inhibidores específicos de esta enzima.

En investigación clínica se han utilizado también sustancias que estimulan la actividad de la enzima de síntesis de la DA (tirosina hidroxilasa, TH), como su cofactor la tetrahidrobiopterina (BH4).

No debemos olvidar que existen otras modificaciones neuroquímicas además del déficit de DA y que son objeto de manipulaciones terapéuticas.

Los niveles de acetilcolina (AC), que actúa como mediador químico en el nivel de diversos grupos celulares intrínsecos del estriado, también se hallan reducidos; sin embargo, existiría un incremento relativo de la actividad colinérgica a raíz del masivo déficit dopaminérgico, lo que justifica el empleo de drogas con acción anticolinérgica central para tratar de restablecer el equilibrio AC/DA.

Recientemente se ha jerarquizado el rol de la NA (noradrenalina) en la génesis de ciertos fenómenos aquinéticos tardíos que ocurren en la enfermedad de Parkinson. Este neurotransmisor también se halla descendido en el cerebro de pacientes parkinsonianos. Narabayashi (1982) ha postulado el uso de precursores de la NA como L-threo-dihidroxifenilserina (L-Threo-DOPS) que es decarboxilada a NA en el estriado, como forma de incrementar la actividad de este neurotransmisor en el nivel central.

También los niveles de ácido gamma-aminobutírico (GABA) se hallan reducidos, quizá debido a fenómenos compensatorios. Se le atribuye cierta responsabilidad en la aparición de algunos fenómenos distónicos en el curso de la enfermedad, por lo que se ha ensayado el uso de agonistas GABA (baclofén, clonazepam, valproato, etc.) para intentar remediar estos síntomas.

Por último, y como perspectiva futura, se vislumbra a corto plazo la posibilidad de utilizar agonistas selectivos D1 e intervenir, mediante el uso de análogos peptídicos sintéticos (colecistoquinina), en la modulación de la actividad dopaminérgica en el nivel sináptico.

Asimismo, se ha demostrado la utilidad de drogas antagonistas de receptores excitatorios, que intervienen en algunos de los mecanismos eferentes que se encuentran corriente abajo de los receptores dopaminérgicos (conexiones subtálamo-palidales), como los bloqueantes del NMDA (N-Metil-D-Aspartato). Ellos son capaces de potenciar los efectos de la estimulación dopaminérgica, disminuyendo al mismo tiempo la incidencia de disquinesias.

También sería posible modificar indirectamente la función dopaminérgica mediante el uso de antagonistas del receptor adenosina A2A que intervienen en la regulación de la liberación de Ach (acetilcolina).

19-5. Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson es, hasta ahora, de tipo sintomático y no causal. El arsenal terapéutico no modifica, aparentemente, la evolución natural de la enfermedad, pero provee un alivio sintomático significativo que permite una calidad de vida aceptable y adecuada,  lo cual ha significado una modificación en la expectativa de vida.

La elevada mortalidad que se observaba antes del advenimiento de esquemas terapéuticos racionales se debía fundamentalmente a intercurrencias que sobrevenían a causa de la inmovilidad generada por la enfermedad. La posibilidad de mantener a estos pacientes móviles y activos durante largos períodos ha significado un cambio notable en dicha expectativa de vida.

Las bases racionales de la terapéutica antiparkinsoniana fueron sentadas a partir de los hallazgos de Ehringer y Hornykiewicz (1960) de niveles descendidos de DA en el nivel estrionígrico en pacientes fallecidos con enfermedad de Parkinson. Birkmayer, y luego Barbeau (1961), postulan el uso de precursores de DA, como la L-dopa, en el tratamiento de la afección. Es Cotzias (1967) quien, con el empleo de dosis más elevadas, confirma la efectividad de dicho enfoque de forma definitiva.

Previo al advenimiento de la L-dopa, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson era totalmente empírico, contando con los anticolinérgicos (Charcot, 1892) como drogas de uso más frecuente.

La L-dopa, asociada a inhibidores de la dopa-decarboxilasa periférica, constituye sin lugar a dudas el fármaco más efectivo para el alivio de la sintomatología parkinsoniana. Sin embargo, su uso prolongado provoca una serie de modificaciones en la respuesta terapéutica (fluctuaciones en el rendimiento, reducción en la respuesta, disminución del margen terapéutico y diquinesias), que junto con los efectos colaterales gastrointestinales y psiquiátricos son las limitaciones más importantes para su uso.

La búsqueda de alternativas terapéuticas en años más recientes ha resultado en la síntesis de agonistas DA derivados del ergot y otros no ergot (algunos aún en etapa experimental) que por sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas tienen una menor incidencia que algunos de los fenómenos antes mencionados y otros fármacos que ocupan un lugar secundario en el arsenal terapéutico de la enfermedad de Parkinson.

Es importante tener en cuenta la adecuación del tratamiento a las necesidades individuales de cada paciente, es decir, de qué manera la enfermedad compromete al enfermo en su bienestar social, ocupacional, físico y psicológico. Estos factores inciden de forma manifiesta en la elección del tipo de fármaco que se va a emplear, en la oportunidad o momento de su uso y, por último, en la dosis elegida.

19-6. Inicio del tratamiento

Las limitaciones existentes en el tratamiento, algunas de ellas inducidas por el uso crónico de fármacos altamente activos como la L-dopa/inhibidores de la dopa decarboxilasa, hacen necesario un planteo adecuado de la estrategia terapéutica a seguir, incluyendo la conveniencia de postergar o no el inicio del tratamiento.

Tres interrogantes debemos plantearnos al iniciar el tratamiento.

1. ¿Quién?

Se refiere en primer lugar al diagnóstico correcto de la enfermedad, ya que muchas de las fallas terapéuticas obedecen a un incorrecto diagnóstico; por lo tanto se han de tener en cuenta los diferentes diagnósticos diferenciales de la afección.

En segundo lugar, la forma clínica y el grado de intensidad del déficit influirán en la decisión terapéutica.

2. ¿Cuándo?

Como ya mencionamos en párrafos precedentes, las complicaciones que sobrevienen con el empleo prolongado de fármacos como la L-dopa mantienen vigente la controversia sobre la conveniencia o no del uso precoz de esta droga. Algunos autores proponen que la L-dopa debe administrarse tan pronto como se haya establecido el diagnóstico con un razonable grado de certidumbre; argumentan otros que la ocurrencia de fluctuaciones y disquinesias se debe a la progresión de la enfermedad. Aquellos que están a favor del inicio temprano del tratamiento sostienen que la incapacidad persistente o residual en el paciente tratado es igual en cualquier punto equivalente del curso terapéutico, independientemente del momento en el cual haya sido iniciado durante el curso de la enfermedad. En pacientes bajo tratamiento con L-dopa seguidos durante 10 o más años, aquellos que comenzaron antes evolucionaron mejor en lo que se refiere a incapacidad y longevidad.

Con argumentos opuestos, otros investigadores postulan que el inicio del tratamiento con L-dopa debe postergarse hasta que la sintomatología sea suficientemente manifiesta y amenace comprometer el bienestar social, ocupacional o psicológico del paciente. Aducen dichos autores que, por un lado, el tratamiento es sintomático y no curativo, y por lo tanto no impide la progresión de la enfermedad; y por otro, la ocurrencia de fluctuaciones o pérdida de eficacia terapéutica se observa con el tratamiento continuado con L-dopa y raramente al iniciarse la terapéutica. Más aún, existen pruebas de que después de tres o más años de tratamiento e independientemente del estadio clínico al inicio, todos los pacientes muestran una declinación de la efectividad de la medicación. En algunos casos la efectividad perdida puede restaurarse con la supresión temporaria de la medicación (véase "Vacaciones de medicación"). Hallazgos experimentales que muestran el denominado fenómeno de hiposensibilidad (down-regulation) de receptores (disminución de su número y afinidad por el uso crónico de L-dopa) avalarían esta hipótesis.

3. ¿Cómo?

Aquellos que abogan por el inicio tardío de la terapéutica con L-dopa optan por fármacos menos activos, como los anticolinérgicos o la amantadina, para manejar sintomáticamente al paciente hasta tanto sea necesario recurrir a drogas más efectivas. Se analizarán separadamente sus efectos, mecanismos de acción e indicaciones.

Una opción válida, sobre todo en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad o con signología leve o moderada, es el empleo de agonistas DA que, por su diferente mecanismo de acción y vida media más prolongada que la L-dopa, no inducen (o lo hacen en menor medida) fluctuaciones o disquinesias. Sin embargo, su elevado costo, la necesidad de utilizar dosis altas para alcanzar efectos comparables a los de la L-dopa, algunos efectos colaterales que aparecen más a menudo con su uso (hipotensión ortostática, trastornos psiquiátricos) y una declinación en su eficacia más allá de los dos años, restringen en cierta medida su uso amplio.

Otra alternativa que se ha postulado recientemente es el uso, desde el comienzo, de la asociación de Ldopa/IDDC con agonistas DA en dosis menores que las que se emplean cuando son administradas separadamente. Esto permitiría aprovechar las ventajas de cada una de ellas y minimizar sus inconvenientes al mismo tiempo.

19-7. Fármacos antiparkinsonianos

De utilizar L-dopa/IDDC sola desde el inicio, hay que resaltar la conveniencia de utilizar las mínimas dosis posibles que logren el máximo alivio sintomático, incrementando después la dosis según necesidad o combinándola con otros fármacos, como los agonistas. En estadios tempranos de la enfermedad es aconsejable el empleo de agonistas DA, debido a que por su mecanismo de acción y vida media prolongada no inducen (o lo hacen en menor medida) fluctuaciones o disquinesias.

La clasificación más adecuada de los fármacos antiparkinsonianos es la siguiente:

I. L-dopa asociada a Inhibidores de la Dopa Decarboxilasa periférica (IDDC)
II. Agonistas dopaminérgicos
III. Inhibidores de la monoaminoxidasa B (IMAO B)
IV. Inhibidores de la Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT)
V. Anticolinérgicos
VI. Clorhidrato de amantadina
VII. Fármacos de empleo asociado VIII. Vacaciones de medicación

I. Levodopa (L-Dopa / IDDC)

La L-dopa (L-3, 4-dihidroxifenilalanina) es un aminoácido aromático precursor de la dopamina utilizado por vía oral, asociado a inhibidores de la L-aminoácido aromático-decarboxilasa (IDDC) para evitar su degradación periférica, con la concomitante reducción de los efectos colaterales provocados por su transformación sistémica a dopamina (náuseas y vómitos, arritmias cardíacas, etc.). Asimismo, al evitar su degradación periférica, se logran niveles plasmáticos de L-dopa que pueden llegar al cerebro, puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo

La metabolización de la L-dopa se cumple por cuatro vías principales:

a) Decarboxilación
b) O-metilación
c)Transaminación
d)Oxidación

El principal camino metabólico de la L-dopa es la decarboxilación por parte de la L-aminoácido aromático-decarboxilasa enzima que se encuentra universalmente distribuida en los tejidos; el intestino, el hígado y los riñones son los sitios más importantes de decarboxilación. Debido a este factor, la L-dopa se administra actualmente combinada con inhibidores periféricos de la dopa decarboxilasa, como la carbidopa y la benzerazida.

Estas sustancias no atraviesan la barrera hematoencefálica, de manera que sólo actúan evitando la degradación periférica de la L-dopa.

El 69 % de los metabolitos urinarios corresponden a la dopamina, al ácido homovanílico (HVA) y al ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Menos del 5 % es hidroxilada a noradrenalina y luego metabolizada a ácido vanilmandélico (VMA). Alrededor de un 10 % de la L-dopa administrada es transformada a 3-O-metildopa por acción de la COMT (catecol-metiltransferasa). La 3-O-metildopa tiene una vida media plasmática de 15 horas, lo que causa una acumulación de este metabolito durante el tratamiento crónico.

La transaminación y la oxidación como pasos metabólicos adicionales no son de gran significación. La tirosina-aminotransferasa puede utilizar a la Ldopa como sustrato; los productos terminales de esta vía que se eliminan por la orina son el vanilpiruvato, vanillactato y el ácido 2,4,5-trihidroxifenilacético. Se supone que una parte mínima de la L-dopa administrada puede ser oxidada a melanina, y la aparición de cisteinildopa en la orina de pacientes parkinsonianos sugiere la existencia de un proceso de oxidación con un intermediario de tipo dopaquinona

Farmacocinética

Algunos aspectos farmacocinéticos relacionados con la absorción, biodisponibilidad, transporte y distribución de la L-dopa tienen gran relevancia en el manejo terapéutico. La L-dopa no es absorbida en el nivel gástrico, sino en la primera porción del intestino delgado, pero factores tales como el tiempo de vaciamiento gástrico pueden entorpecer o retrasar su absorción. Varios factores pueden determinar la mayor lentitud del vaciamiento gástrico: excesiva secreción ácida, administración concomitante con comidas copiosas, uso de anticolinérgicos o antidepresivos tricíclicos y transformación de la L-dopa a dopamina por la decarboxilasa periférica.

La absorción en la parte proximal del intestino delgado se hace por un sistema de transporte saturable, sodio-independiente, común a los aminoácidos aromáticos o ramificados, denominado sistema "L" (leucina). El hecho de que este sistema de transporte a través de membranas se comparta con otros aminoácidos lo transforma en un mecanismo potencial de competición. Los aminoácidos de la dieta son una fuente habitual de sustratos competitivos; en algunos casos es recomendable una dieta pobre en proteínas para disminuir este factor limitante de la absorción. Las modificaciones en el flujo mesentérico pueden variar el grado de absorción de la Ldopa del intestino al plasma. Así, el ejercicio intenso, por su efecto de redistribución del flujo sanguíneo hacia el tejido muscular, puede disminuir la absorción de la L-dopa.

Puesto que la presencia en el intestino y en el hígado de decarboxilasa constituye una verdadera barrera a la llegada de la L-dopa hacia el plasma, su empleo asociado a inhibidores (IDDC) ha incrementado notablemente su biodisponibilidad. Casi la totalidad de la L-dopa administrada se absorbe en el intestino; sólo el 2 % se elimina con la materia fecal. Si se la administra con IDDC, casi el 90 % llega intacta a la circulación; la Ldopa circula libremente, sin unirse a las proteínas plasmáticas.

El cruce de la barrera hematoencefálica (BHE) se realiza por un sistema de difusión facilitada, esteroespecífico y saturable. El valor de la constante de transporte Kt en este nivel es similar a la concentración plasmática de aminoácidos. En todo momento se establece una competición entre los distintos sustratos para su transporte, por lo que la penetración de la L-dopa a través de la barrera hematoencefálica refleja no sólo la concentración plasmática de esta última, sino la de otros aminoácidos que utilizan el mismo sistema de transporte. Por lo tanto, los aminoácidos de la dieta compiten tanto en el pasaje del intestino al plasma como a través de la BHE. Este hecho ha sido clínicamente demostrado en humanos

Un hecho farmacocinético a tener en cuenta para explicar algunas de las fallas en la respuesta terapéutica es el que ocurre con la 3-O-metildopa. Este metabolito tiene una vida media prolongada, por lo que tiende a acumularse en el plasma en concentraciones que habitualmente exceden las de la L-dopa. Su afinidad por el sistema de transporte es mayor que la de L-dopa, compitiendo con ésta en su pasaje a través de la BHE. En general, pacientes con una pobre respuesta a la Ldopa, en tratamientos crónicos, tienen concentraciones plasmáticas elevadas de 3-O-metildopa. Asimismo hay que tener en cuenta que la persistencia en el tiempo de niveles adecuados de levodopa en plasma no sólo dependen de la decarboxilación periférica de la misma sino de la transformación en 3-O-metildopa por la COMT.

A pesar de que no existe una adecuada correlación entre concentraciones plasmáticas de L-dopa y mejoría clínica o respuesta terapéutica, se sabe que aquellos pacientes con niveles plasmáticos estables suelen tener respuestas clínicas estables, mientras que aquellos con niveles plasmáticos fluctuantes tienden a presentar oscilaciones en su rendimiento terapéutico.

En el inicio del tratamiento la mayoría de los pacientes logran mantener el beneficio clínico por muchas horas luego de la administración de una sola dosis de L-dopa, aun cuando los niveles plasmáticos hayan descendido a valores basales. Se interpreta esto como la persistencia de una capacidad, por parte del estriado de estos pacientes, de mantener un reservorio importante de DA. Se denomina a este fenómeno "mejoría de larga duración".

En el curso del tratamiento, los pacientes tienden a depender más y más de cada dosis individual para lograr una mejoría transitoria. La mejoría clínica está, en este caso, estrechamente relacionada con los niveles plasmáticos de la droga. Este tipo de respuesta, denominada "mejoría de corta duración" por Muenter y Tyce (1971), justificaría el fenómeno de deterioro de fin de dosis o acortamiento progresivo de la duración del efecto benéfico de cada dosis, que se observa en pacientes crónicamente tratados con L-dopa.

La eliminación de la L-dopa del plasma se realiza rápidamente; su vida media es muy corta, de 1-3 horas, de lo que se desprende la necesidad de administrar el fármaco en varias dosis repartidas a lo largo del día. El uso de IDDC asociado a la L-dopa, aunque ha mejorado su biodisponibilidad, reduciendo así las dosis necesarias para obtener un beneficio terapéutico, no ha logrado prolongar significativamente su vida media.

Recientemente se han incorporado formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada de la levodopa combinada con IDDC que apuntan a retardar su liberación por diversas técnicas. La intención es modificar indirectamente la vida media plasmática a través de la administración seudocontinua de la droga.

Una vez en el cerebro, la Ldopa es incorporada a las neuronas y terminales con capacidad de decarboxilación de aminoácidos aromáticos, tanto dopaminérgicos como noradrenérgicos y serotoninérgicos. A lo largo de la evolución de la enfermedad, con la progresiva pérdida de terminales dopaminérgicos, la posibilidad de decarboxilación a DA teóricamente se perdería; sin embargo, la L-dopa puede ser decarboxilada aun en situación donde la pérdida es mayor de 90 %. Se plantea así el interrogante de cuál es el lugar de decarboxilación en estas circunstancias. Se han postulado diversos sitios como la glia, los capilares de la BHE, las neuronas serotoninérgicas o grupos celulares no identificados.

Otro factor importante a tener en cuenta es que el paciente parkinsoniano, a causa de su enfermedad, es incapaz de regular un equilibrio bioquímico con la vía dopaminérgica mediante los mecanismos fisiológicos de retroalimentación. Esta falla en la función de feedback hace difícil obtener un óptimo efecto terapéutico, y la menor sobredosificación producirá efectos colaterales adversos de origen central. La progresiva degeneración de las neuronas nigroestriadas sería la causa de este insuficiente control por retroalimentación inhibitoria, al fallar los mecanismos presinápticos. Cuantas menos neuronas dopaminérgicas funcionantes haya, menor será el efecto terapéutico y mayor la incidencia de fenómenos adversos.

Forma de administración y dosificación

Existen diversos preparados comerciales con la asociación de L-dopa/ IDDC, ya sea en su forma de liberación estándar o prolongada:

L-dopa/ carbidopa (Sinemet, Lebocar, Zomer)
Tabletas ranuradas que contienen 25 mg  de carbidopa/250 mg  de L-dopa
(proporción de 1/10)

L-dopa/carbidopa (Lebocar 25/100)
Tabletas ranuradas que contienen 25 mg de carbidopa/ 100 mg de L-dopa (proporción de 2,5/10)

L-dopa/carbidopa de liberación prolongada (Sinemet CR)
Tabletas ranuradas que contienen 50 mg  de carbidopa/200 mg  de L-dopa (proporción de 2,5/10)

L-dopa/benserazida (Madopar)
Tabletas birranuradas que contienen 50 mg  de benserazida/200 mg  de Ldopa (proporción de 1/4)

Ldopa/benserazida de liberación prolongada (Madopar HBS)
Cápsulas que contienen 25 mg  de benserazida/ 100 mg  de Ldopa (proporción de 1/4).

L-dopa/carbidopa de liberación prolongada (Lebocar AP)
Tabletas que contienen 50 mg de carbidopa/200 mg  de L-dopa (proporción 2,5/10)

L-dopa/benserazida soluble (Madopar dispersable 1250)
Tabletas ranuradas que contienen 25 mg  de benserazida/ 100 mg  de L-dopa (proporción 1/4)

La L-dopa asociada a IDDC en cualquiera de sus dos formas se administra inicialmente en dosis bajas de 50/62,5 mg  a 100/125 mg  por toma, generalmente en cuatro tomas con las comidas a las que conviene llegar de forma gradual, incrementando la dosis hasta obtener el máximo beneficio terapéutico sin la aparición de efectos adversos. Incrementar la dosis de forma progresiva permite al individuo adquirir mayor tolerancia al fármaco, sobre todo en lo que respecta a los efectos colaterales gastrointestinales. En general, se tiende a utilizar la mínima dosis posible que produzca el máximo beneficio, usualmente sin superar los 1000 mg/día. La administración del fármaco con las comidas, al retrasar su absorción, previene en cierta medida que cantidades muy elevadas de L-dopa en el plasma puedan ser decarboxiladas a DA y estimulen la zona gatillo del centro del vómito en el piso del IV ventrículo, provocando así intolerancias digestivas de origen central. Los intervalos entre dosis son habitualmente no mayores que cuatro horas. Con el correr del tiempo se hace a veces necesario acortar este período hasta 1 o 2 horas para lograr una respuesta clínica más o menos estable. El efecto benéfico de la L-dopa se ejerce sobre todo el conjunto de síntomas de la enfermedad, y es más notorio en lo que se refiere a la aquinesia.

Fallas en la respuesta terapéutica

Se pueden dividir en:

1) Primarias

2) Secundarias

a. Relacionadas con la medicación
b. No relacionadas con la medicación

1) Fallas primarias

Una de las primeras consideraciones que deben hacerse frente a una pobre respuesta terapéutica desde el inicio es si el diagnóstico es el correcto. Existe un sinnúmero de entidades clínicas que pueden ser erróneamente diagnosticadas como enfermedad de Parkinson. En nuestra experiencia, el temblor esencial, ya sea en su forma esporádica o familiar, es la causa más frecuente de diagnóstico incorrecto y falla terapéutica primaria no relacionada con la medicación.

En caso de correcto diagnóstico de enfermedad de Parkinson con escasa respuesta a la medicación, hay que tener en cuenta la posibilidad de haber administrado una dosis insuficiente. Ya hemos enfatizado el concepto de que el tratamiento y la posología deben ser adecuados para cada paciente de forma individual. No existe una dosis fija preestablecida, sino que ésta varía de paciente a paciente, tanto por factores farmacocinéticos como farmacodinámicos.

Las interacciones medicamentosas son otro factor que debemos considerar. La más común es el uso concomitante de fármacos que prolonguen el tiempo de vaciamiento gástrico (anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos), antieméticos con acción bloqueante DA central (benzamidas sustituidas, por ejemplo, metoclopramida, sulpirida, clebopride, etc.), neurolépticos (fenotiazinas y butirofenonas con acción bloqueante DA central), antihipertensivos como la alfametil-dopa que compite en la absorción de la L-dopa y puede actuar como falso neurotransmisor e inhibir la decarboxilación de la L-dopa. Las drogas depletoras de catecolaminas, como la reserpina o la tetrabenazina, pueden antagonizar o reducir la respuesta terapéutica a la L-dopa.

Recientemente se ha observado empeoramiento de pacientes parkinsonianos con el uso concomitante de bloqueantes de los canales cálcicos como la cinarizina y la flunarizina.

Se contraindica, por provocar efectos colaterales severos (cefaleas y crisis hipertensivas), el uso asociado de inhibidores no específicos de la MAO (por ejemplo, tranilcipromina). También debemos llamar la atención sobre la existencia en nuestro medio de numerosos preparados comerciales que asocian antidepresivos tricíclicos con neurolépticos y que, inadvertidamente, pueden ser administrados a pacientes parkinsonianos.

Los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS: citalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina) y los de ,,acción dual" (venlafaxina, mirtazapina etc.), pueden interferir con el efecto de la levodopa, por mecanismos no totalmente aclarados aún. Por lo tanto es conveniente vigilar a aquellos pacientes que reciben estos fármacos en combinación con drogas antiparkinsonianos, ante la posibilidad de que se produzcan interacciones perjudiciales (222).

Antes del empleo combinado de L-dopa/IDDC se contraindicaba la administración de piridoxina, pues ésta acelera la decarboxilación periférica de la L-dopa (co-factor de la dopa decarboxilasa). En el momento actual, no es ésta una interacción significativa.

Efectos adversos.
En el inicio de la terapéutica pueden aparecer efectos adversos de la medicación que en ocasiones limitan su éxito. Entre los más frecuentes se encuentran los siguientes:

Anorexia, náuseas y vómitos.
Estos efectos se han visto significativamente reducidos con las combinaciones de L-dopa/IDDC. En pacientes en quienes se presentan intolerancias gastrointestinales, se ha intentado combinar ambos fármacos en proporción diferente de la habitual. Tal es el caso del Sinernet 25/ 100, con una relación de carbidopa/ L-dopa de 2,5/10, que permite fraccionar más la dosis y evitar el efecto emético. En ocasiones puede probarse sustituir una combinación de L-dopa/IDDC por otra disponible, dado que no siempre se da intolerancia cruzada. Los bloqueantes DA de reciente aparición, que en dosis terapéuticas carecen de efecto central [domperidona], permiten solucionar la gran mayoría de los efectos adversos gastrointestinales.

Hipotensión ortostática y arritmias cardíacas.
Éstos son los efectos cardiovasculares más frecuentes que pueden limitar la eficacia terapéutica. Afortunadamente su frecuencia no es muy grande, y es posible, debido a que son mediados por receptores periféricos de tipo DA, que puedan también evitarse con el empleo concomitante de la domperidona.

Trastornos psiquiátricos.
Las alucinaciones con sensorio claro, psicosis aguda, etc., constituyen otros de los efectos adversos limitantes que, en general, no se presentan en las etapas iniciales del tratamiento. Su aparición temprana es más frecuente en pacientes con antecedentes psiquiátricos o con patología orgánica cortical concomitante. Se han ensayado drogas con acción agonista serotoninérgica (L-5-OH-triptófano) o antagonista (metisergida, ciproheptadina) con resultados contradictorios. Es éste uno de los cuadros de más difícil manejo, cuando se manifiesta en las primeras etapas del tratamiento.

Otros efectos adversos. Incluyen:
- Cambios en el humor (euforia o depresión).
- Trastornos del sueño (somnolencia diurna, insomnio, pesadillas, etc.)
- Aumento de la libido
- Pérdida de peso (quizá por competición en la absorción intestinal de aminoácidos).

La mayoría de estos efectos adversos, que suelen presentarse tempranamente con dosis dependientes, desaparecen con la reducción de la dosis o con la suspensión del fármaco.

Entre las fallas en la respuesta terapéutica, que probablemente se deban a progresión de la enfermedad, no relacionadas con la medicación de L-dopa se encuentran:

Crisis aquinéticas (freezing, congelamiento súbito transitorio, bloqueo cinético).
Estos episodios de aquinesia brusca y transitoria parecen relacionarse con perturbaciones en los sistemas noradrenérgicos estriados, por lo que se han propuesto los precursores de la norepinefrina (L-Threo-DOPS) como tratamiento. Los resultados obtenidos con la administración de esta droga han sido controvertidos.

Trastornos de la marcha y caídas
Van habitualmente asociados a las crisis aquinéticas; algunos autores los caracterizan como apraxia de la marcha, atribuyéndoles un origen extraestriado o cortical.

Falla progresiva y total de la respuesta
Se debería a una degeneración postsináptica con pérdida de receptores DA. Antes de llegar a esta conclusión es menester descartar, por un lado, que estos cuadros puedan corresponder a atrofias multisistémicas que inicialmente sólo mostraban signología parkinsoniana; por otro lado, un porcentaje pequeño de estos pacientes con falla en la respuesta mejoran con la administración de agonistas DA, y evidencian una indemnidad postsináptica. Más aún, el hecho de que en algunos casos la supresión temporaria de la medicación (vacación de medicación o drug-holiday) reinstaure el beneficio terapéutico perdido indica que factores farmacocinéticos pueden desempeñar un papel en ciertos casos de falla tardía en la respuesta.

Trastornos psiquiátricos tardíos:
Serán considerados separadamente.

2) Fallas secundarias

Las fallas terapéuticas secundarias debidas a la medicación se engloban dentro de lo que se ha dado en llamar "síndrome a largo plazo" del tratamiento con L-dopa. Un porcentaje variable de pacientes, que puede alcanzar un 7080 %, luego de haber respondido de forma estable y satisfactoria a la medicación durante un período que oscila entre 2 y 7 años (denominado Iuna de miel" de la levodopaterapia) comienzan a presentar una serie de complicaciones que detallaremos a continuación, pero cuyos elementos principales son los efectos adversos motores (disquinesias y distonías) y las fluctuaciones en el rendimiento terapéutico con aparición regular o azarosa de fenómenos aquinéticos.

Síndrome a largo plazo

1. Fenómenos aquinéticos

- Aquinesia nocturna y matinal.
- Aquinesia de fin de dosis (deterioro de fin de dosis, esfumación de la respuesta de wearing off).

Ambos fenómenos están relacionados con factores farmacocinéticos del tipo "mejoría de corta duración" con dependencia de la mejoría sintomática de los niveles plasmáticos de L-dopa. En el primero de los casos, debido a que por la noche y en la mañana antes de la primera dosis del día, se dan los períodos más largos entre dosis con los más bajos niveles plasmáticos de L-dopa.

El deterioro de fin de dosis está condicionado, probablemente, por la incapacidad creciente de mantener una adecuada reserva de DA a partir del aporte exógeno de L-dopa y de su corta vida media plasmática. El fenómeno de deterioro de fin de dosis desaparece si se logran niveles plasmáticos estables de Ldopa mediante infusión intravenosa

2. Fenómenos disquinéticos

- Disquinesias interdosis (monofásicas o de pico de dosis)
- Disquinesias de inicio y de final de dosis (bifásicas)
- Distonía interdosis (de pico de dosis)
- Distonía matinal

Disquinesias interdosis

La aparición de movimientos involuntarios es uno de los efectos colaterales tardíos más frecuentes que se observan con el empleo crónico de la L-dopa. Estos movimientos son generalmente de tipo coreoatetoide y pueden ser focales (buco-linguo-faciales, de mano o pie); segmentarios, que abarcan a veces todo un hemicuerpo, por lo general el que se hallaba inicialmente afectado por la enfermedad, y generalizados. Se presentan en el momento de máximo beneficio terapéutico y están supuestamente relacionados con el pico máximo de nivel plasmático de L-dopa. Este fenómeno indicaría una estimulación exagerada de los receptores dopaminérgicos que se encuentran en un estado de hipersensibilidad, ya sea por falla en el mecanismo presináptico de retroalimentación inhibitoria, por aumento en su número o por modificaciones en su acoplamiento funcional.

Disquinesias de inicio y final de dosis

Las disquinesias bifásicas descritas por Muenter y otros (1977) como fenómeno "D-M-D" (disquinesia-mejoría-disquinesia) no son tan frecuentes como las anteriores (13 % de los casos en una serie publicada)

Desde el punto de vista clínico se diferencian por la cronología de su aparición (al inicio y al final del efecto terapéutico de cada dosis) y por ser más violentas (de tipo mioclónico o balístico) que las monofásicas. Ocasionalmente, este tipo de disquinesias violentas se ven sólo al inicio del efecto terapéutico de cada dosis, por lo que se ha de advertir al paciente el momento en que recupera su movilidad. Se observan con mayor frecuencia en pacientes relativamente jóvenes, con formas acinetorrígidas de la enfermedad. Casi en el 100 % de los casos coexisten con el denominado fenómeno on-off. Estarían relacionadas con el momento de ascenso y descenso de los niveles plasmáticos de L-dopa, y podrían representar la acción de la DA sobre diferentes poblaciones de receptores; un tipo de receptor mediaría la respuesta terapéutica, con un umbral de sensibilidad más alto, mientras que otro tipo sería el responsable de la aparición de movimientos anormales, en respuesta a niveles más bajos de estimulación postisináptica.

Distonía de pico de dosis

La distonía de pico de dosis se manifiesta habitualmente como distonía o disartria marcada, causada por fenómenos distónicos axiales localizados en el nivel oro-mandibular y faringo-laríngeo. Su patogenia no es clara, aunque podría ser similar a la de las disquinesias fásicas. Es importante identificarlas para no pensar, erróneamente, que la disartria o la distonía se deben a una respuesta terapéutica pobre.

Distonía matinal

Un fenómeno muy peculiar, descrito recientemente, se caracteriza por contracciones dolorosas del pie que generalmente son unilaterales y de temprana aparición, en la mañana antes de la primera dosis de L-dopa. El paciente refiere que aparecen al bajar de la cama y apoyar los pies en el suelo. El fenómeno desaparece con la ingestión de la dosis de L-dopa. Lo llamativo de este cuadro distónico es su aparición con bajos niveles plasmáticos de L-dopa, lo que traduce, suponemos, una inusual respuesta de los receptores DA. Algunos autores lo relacionan con perturbaciones de otros neurotransmisores, como el GABA

3. Fenómeno. on-off

Se refiere a la brusca desaparición del beneficio terapéutico (etapa off), con reaparición del cortejo sintomático de la enfermedad, para luego, con la misma brusquedad, recuperar la movilidad (etapa on). Estas bruscas oscilaciones se dan al azar y aparentemente no están relacionadas con las dosis o con variaciones en los niveles plasmáticos de L-dopa. En la casi totalidad de los pacientes, la etapa on se presenta con disquinesias. Aunque este fenómeno de oscilaciones paroxísticas impredecibles no es tan frecuente como las fluctuaciones relacionadas con las dosis (fenómeno wearing-off o deterioro de fin de dosis), constituye uno de los problemas de manejo terapéutico más difíciles. Generalmente, este tipo peculiar de respuesta se observa en una población de pacientes en la etapa de comienzo de la enfermedad e inicio temprano del tratamiento; es usual que su aparición vaya precedida de otro tipo de trastornos, como deterioro de fin de dosis y disquinesias. Muchas son las hipótesis patogénicas que se barajan para explicar este tipo de fluctuación, desde bloqueo del receptor por un brusco fenómeno de desensibilización debido a cambios en su conformación proteica que sólo puede ser superado por altas dosis de L-dopa: incapacidad de mantener un pool constante de DA con una respuesta de tipo "todo o nada"; cambios en el acoplamiento funcional del receptor debidos, en algunos casos, hasta a alteraciones en factores de la modulación peptídica; y fallas en la biodisponibilidad por diversos factores farmacocinéticos. Un hecho interesante a considerar es que publicaciones recientes señalan la posibilidad de mantener a estos pacientes libres de fluctuaciones durante períodos relativamente prolongados, con infusiones intravenosas continuas de L-dopa o de agonistas DA. Llamativamente, factores emocionales desencadenaban nuevos episodios, aun cuando los pacientes eran mantenidos bajo tratamiento con infusiones intravenosas

Muchos pacientes combinan simultáneamente los fenómenos antes descritos. Algunos autores denominan oscilaciones de tipo "yo-yo" a aquellas que combinan un deterioro brusco de fin de dosis con disquinesias que aparecen tan pronto como hace efecto la nueva dosis de L-dopa. Estos pacientes pasan de un estado de severa bradiquinesia a uno de gran movilidad con disquinesias con cada dosis de L-dopa

Es también frecuente que los pacientes refieran que las dosis de la mañana tienen mayor efecto que las siguientes; en algunos casos llegan a fallas totales de respuesta a dosis aisladas, generalmente por la tarde. Se sabe que los picos plasmáticos de L-dopa son cada vez menores a lo largo del día, cuya causa fundamental serían factores farmacocinéticos. Con el correr del tiempo, también es posible observar que el período de latencia entre la administración de una dosis y la aparición del efecto terapéutico se va prolongando.

En algunos casos las fallas totales de respuesta (períodos "off resistentes") y la prolongada latencia al inicio del efecto de cada dosis se deben a factores puramente farmacocinéticos vinculados a un retraso en el pasaje de la droga desde el estómago al intestino, que es el sitio donde el fármaco es absorbido para su pasaje al torrente circulatorio. Una de las estrategias válidas en estos casos es la utilización de formulaciones solubles de levodopa que actúan más rápidamente y permiten la instalación más precoz del beneficio terapéutico. En los "off resistentes" actuarían como droga de rescate al igual que la apomorfina inyectable.

Por último, puede darse el fenómeno de coexistencia de signología parkinsoniana en un sector corporal con disquinesias en otro. La diferente sensibilidad de receptores con diversa somatotopía podría explicar esta paradoja, pues el compromiso patológico no es uniforme.

Las formulaciones de liberación prolongada de L-dopa/IDDC han intentado corregir los problemas vinculados a la corta vida media de esta droga (deterioro de fin de dosis, aquinesia nocturna y matinal) a través de una forma seudocontinua de administración. De esta manera los niveles plasmáticos de L-dopa se mantienen durante lapsos más prolongados, posibilitando en teoría un menor número de dosis diarias en aquellos pacientes con fluctuaciones terapéuticas, y una menor posibilidad de fallas en la efectividad de la droga.

Las formulaciones de liberación prolongada de L-dopa se pueden administrar en combinación con la L-dopa estándar, en horarios estratégicos en los que los pacientes suelen presentar fallas. También pueden ser administradas solas, aunque en este caso se hace con frecuencia necesario agregar una dosis inicial conjunta de L-dopa estándar a primera hora de la mañana (dosis de ,,arranque"), ya que tiene una latencia mayor al inicio del efecto. En todos los casos en que se hace necesario utilizar estas formulaciones farmacéuticas, es preciso incrementar la dosis total diaria de L-dopa (cerca de un 40 %), ya que su biodisponibilidad es menor que la de las formulaciones estándar. Los niveles plasmáticos de L-dopa obtenidos con las formulaciones de liberación prolongada son menores que con dosis iguales de las estándar.

El médico y el paciente deben estar advertidos de este hecho ya que, en ocasiones, si la dosis es insuficiente, puede producirse un deterioro en la respuesta terapéutica. Asimismo, y por iguales razones, puede ser peligrosa la administración de este tipo de formulaciones en pacientes con disquinesias bifásicas. Estas últimas se producen en teoría por la acción sobre poblaciones receptoriales dopaminérgicas, que responden a bajos niveles de estimulación. Los menores niveles plasmáticos obtenidos a partir del uso de L-dopa de liberación prolongada (si las dosis son insuficientes) favorecerían este fenómeno de hipoestimulación.

En los siguientes cuadros modificados de Fahn (1982) se resumen los problemas mencionados, con algunos de los enfoques terapéuticos para su manejo.

Il. Agonistas dopaminérgicos

a) Ergopeptinas y ergolinas

Se incluyen en este grupo derivados ergot y no ergot que tienen una acción directa sobre el receptor DA, sin requerir una conversión metabólica previa. Sus peculiares propiedades farmacológicas, tales como perfil de acción en el nivel del receptor diferente de la L-dopa en algunos casos y vida media plasmática más larga, hacen que induzcan en menor medida las complicaciones observadas con la administración prolongada de la L-dopa.

Sin embargo, su menor potencia en dosis terapéuticas y la inducción de otros efectos adversos no han permitido que reemplacen totalmente a la Ldopa. Los agonistas dopaminérgicos clásicos son derivados naturales o semisintéticos del ergot con una estructura básica común dada por la molécula de ácido lisérgico. Más recientemente se han introducido fármacos que poseen los mismos efectos farmacológicos pero cuya estructura es no ergot.

Uno de los principales efectos farmacológicos de estos compuestos es la supresión de la lactación, por inhibición de la prolactina, mediado por la vía dopaminérgica hipotálamo-hipofisaria.

Cuando la molécula de ácido lisérgico se encuentra unida a un péptido cíclico por un puente amida, reciben el nombre genérico de ergopeptinas. Uno de los derivados de este tipo más utilizado es el mesilato de 2-bromoalfa-ergocriptina o bromocriptina propuesto como potente agonista DA por Corrodi y Fuxe en 1973, y utilizado como agente antiparkinsoniano a partir de las experiencias de Calne y Teycherme.

Existen otros compuestos semisintéticos del ácido lisérgico, de estructura más simple, denominados ergolinas. Son éstos el maleato hidrogenado de N-D6-metil-8-isoergolenil-N-dietilearbamida o lisuride y el mesilato de (8 beta-8(metilo) metil-6 propilergolina o pergolide con diferente perfil de acción en el nivel de los receptores DA. Otro agonista del ergot, denominado cabergolina, difiere de los anteriores por poseer una vida media plasmática muy prolongada, lo que permite su administración en una sola toma diaria. Estudios recientes han demostrado una efectividad comparable a la bromocriptina, así como su capacidad de prevenir parcialmente las complicaciones asociadas al uso de la levodopa, cuando se la administra precozmente, sola o en combinación con esta última.

La mayor experiencia sobre la efectividad de los agonistas DA derivados del ergot en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se ha basado en el empleo de la bromocriptina. La bromocriptina y el lisuride son antagonistas del receptor Dl. y potentes agonistas D2, así como también interactúan con receptores serotoninérgicos.

El pergolide, a diferencia de los anteriores, es tanto agonista DI como D2. Sin embargo, en la relativamente limitada experiencia clínica no aparenta tener diferencias con aquéllos. Pero en ciertos paradigmas experimentales, la capacidad de estimular el receptor DI le otorga diferencias significativas. La inhibición de la síntesis de DA con alfa-metil-paratirosina (alfa-MPT), que actúa sobre la enzima TH limitante en la rata rotatoria (Ungerstedt), disminuye enormemente la capacidad de la bromocriptina para inducir rotaciones contralaterales (comportamiento indicador de efecto agonista DA), mientras que no sucede lo mismo con el pergolide. Este hallazgo se hace extensivo a otros agonistas. Sólo aquellos con efecto DI (agonista) mantienen casi inmodificada su capacidad para inducir rotaciones contralaterales después de la inhibición de la síntesis de DA.

Es nuestra hipótesis que cierta cantidad de estimulación DI es necesaria para lograr un efecto motor de este tipo, y que ésta es aportada por la DA residual en el caso de aquellos fármacos que sólo poseen efecto agonista D2. Sin embargo, el lisuride con efecto antagonista DI y agonista D2, es independiente de la presencia de DA para ejercer su efecto.

Los agonistas DA, ejercen su efecto directamente en el nivel del receptor, provocan una reducción en la velocidad de recambio de DA (turn-over) y en los niveles de HVA. Su efecto sobre el receptor no tiene necesariamente la misma actividad intrínseca que la DA, de allí sus diferencias con ésta. Se desprende entonces que según su concentración, el estado de sensibilidad de los receptores y la presencia o no de cantidades significativas de DA, estos fármacos pueden comportarse incluso como antagonistas o agonistas parciales.

Los agonistas DA en dosis bajas son capaces de estimular los receptores presinápticos o autorreceptores: justifican así un efecto inhibidor sobre la actividad motora. Esto es evidente con la bromocriptina, cuyo efecto estimulante de la actividad motora en los animales de experimentación, después de la administración intraperitoneal, se retrasa hasta una hora, período durante el cual se observa una menor movilidad. En la clínica es dable observar ocasionalmente un empeoramiento inicial de la signología parkinsoniana hasta llegar a la dosis óptima terapéutica, explicable por el fenómeno antes mencionado.

Estas drogas no sólo interactúan con receptores DA:

- la bromocriptina tiene una moderada actividad agonista serotoninérgica central y débil acción antagonista alfa-adrenérgica;

- el lisuride interactúa significativamente con los receptores serotoninérgicos, comportándose como antagonista periférico y agonista en el nivel central. Además de su efecto antiparkinsoniano, la mayoría de los agonistas DA derivados del ergot son potentes inhibidores de la secreción prolactínica, además de inhibir la secreción de la hormona de crecimiento en pacientes acromegálicos.

Los nuevos agonistas dopaminérgicos no ergot no difieren sustancialmente de los agonistas clásicos a excepción de poseer una afinidad más selectiva sobre los receptores dopaminérgicos de tipo D2 y carecer casi de efecto sobre otros tipos de receptores, lo que los haría drogas más "puras". No queda muy claro aún qué ventaja comparativa sobre los agonistas clásicos derivados del ergot, le confiere esta selectividad.

El pramipexole es un derivado tetrabidro-propil-amino-benzotiazol, mientras que el ropinirole es también un agonista dopaminérgico no ergot cuya estructura química es similar a la de la dopamina. El pramipexole aparenta poseer cierto efecto antidepresivo, lo que le conferiría una ventaja adicional, mientras que el ropinirole presenta una menor incidencia de disquinesias. Los efectos colaterales de estas 2 drogas son similares a los de los agonistas dopaminérgicos clásicos.

El piribedilo es otro agonista no ergot cuya estructura corresponde a un derivado piperazinil-pirimidínico.

Farmacocinética

La bromocriptina es una base débil, insoluble en agua, de peso molecular mayor que el del lisuride y del pergolide. El lisuride, por su mayor solubilidad, puede emplearse más fácilmente por vía intravenosa tanto para tests diagnósticos como para instancias clínicas en que la vía oral esté contraindicada como en el post-operatorio. El lugar de absorción es probablemente el duodeno con una vida media de invasión para la bromocriptina de 25 minutos. El tiempo que tardan en llegar al pico plasmático las tres drogas por vía oral es de 30 minutos a 3 horas. El coeficiente de absorción es alto, llegando a un 90-95 %. Todas se unen intensamente a las proteínas plasmáticas. La unión para la bromocriptina es del orden del 86-96 %. En los tejidos se observan concentraciones muy superiores a las de la sangre. El coeficiente de extracción hepática es muy elevado donde sufre un alto grado de transformación, aun en el primer pasaje, de allí que la biodisponibilidad puede variar desde un 6 % para la bromocriptina hasta un 10-20 % para el lisuride, pero siempre dentro de valores bajos. La biodisponibilidad difiere de un individuo a otro, y depende del grado de metabolización hepática, que se traduce en enormes diferencias interindividuales, con respecto a la concentración plasmática. Es necesario tener cuidado en la dosificación de estas drogas, pues la dosis que en un individuo apenas alcanza para obtener un efecto terapéutico puede ser altamente tóxica para otro.

La eliminación de la bromocriptina se hace en un 90 % por vía biliar y fecal, mientras que el lisuride y el pergolide se eliminan principalmente por vía urinaria. La vida media plasmática (de eliminación), incluida la droga madre y sus metabolitos, es de 2 horas para el lisuride, 6 horas para la bromocriptina y de 15-42 horas para el pergolide.

La metabolización en el caso de la bromocriptina se hace por tres vías posibles:

- Isomería en el nivel del carbono 8 del ácido bromolisérgico.
- Hidrólisis de la unión entre las partes lisérgica y peptídica.
- Oxidación del fragmento "prolina" de la mitad peptídica.

Aunque existen por lo menos 30 metabolitos caracterizados para la bromocriptina, los principales son las dos formas isómeras del ácido 2-bromolisérgico.

Los agonistas DA se administran por vía oral, primero con dosis bajas e incrementos graduales que deben ser semanales según indica la experiencia práctica. En el caso de la bromocriptina se comienza con dosis de 1,25 mg a 2,5 mg/ día; se aumentan de 1,25 a 7,5 mg por semana hasta alcanzar el óptimo resultado terapéutico. Las dosis utilizadas dependerán del paciente y de la circunstancia por la cual se indicó el agonista DA. Cualquiera que sea la indicación, la estrategia de comienzo con dosis bajas e incrementos lentos es la más adecuada para minimizar los efectos adversos y lograr un ajuste terapéutico óptimo.

Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran:

- Náuseas y vómitos (por un mecanismo central similar al de la L-dopa, que también puede evitarse con el agregado de domperidona).

- Hipotensión ortostática (suele ser más frecuente que con la L-dopa).

- Trastornos psiquiátricos (habitualmente más frecuentes y severos que con la L-dopa, quizá por la interacción de estos fármacos con los sistemas serotoninérgicos).

- Somnolencia (muy evidente con el lisuride).

Puede también observarse:

- Congestión nasal

- Cefaleas

- Sedación

- Vasoespasmo digital

- Eritema, edema y dolor de miembros inferiores (eritromelalgia)

- Alteraciones pleuropulmonares (descritas sólo raramente con el empleo de la bromocriptina)

- Extrasistolia ventricular (descrita con el empleo del pergolide)

Respecto de la bromocriptina, existe una gran controversia relacionada con la dosis terapéutica (hechas las salvedades de variación interindividual, sola o combinada con L-dopa, pacientes de novo o en estadios avanzados, etc.). Los primeros trabajos publicados, y aun en la actualidad algunos autores, postulan dosis elevadas de 45-100 mg/día. Por el contrario, otras investigadores abogan por el uso de dosis bajas, menores de 15 mg/día, pues aducen obtener resultados comparables. Nuestra experiencia es que suelen obtenerse resultados satisfactorios con dosis promedio de 15 a 25 mg/día.

Indicaciones

Podemos resumir las indicaciones de los agonistas DA en la enfermedad de Parkinson en las siguientes categorías:

1. Pacientes de novo con déficit moderado o leve, en los que se desee adoptar la estrategia de postergar la administración de L-dopa, puesto que pueden ser tratados con dosis relativamente bajas de agonistas.

En diferentes publicaciones se señala que, a pesar de que aun en seguimientos prolongados no se observaron prácticamente disquinesias ni fluctuaciones, sí se evidenció una progresiva declinación de la respuesta terapéutica. Esto es atribuible quizás a la existencia de fenómenos de hiposensibilidad de los receptores DA (down-regulation) inducida por las drogas agonistas al igual de lo que sucedería con la Ldopa o a la reducción de DA endógena (56, 59). Uno de los inconvenientes de los agonistas como única droga en el tratamiento de casos graves de enfermedad de Parkinson es que las dosis necesarias para obtener resultados comparables a los de la L-dopa harían el tratamiento extremadamente costoso.

2. Pacientes que presentan algún tipo de intolerancia o efecto adverso (disquinesias) que obligó a reducir o suspender la Ldopa. En el caso de intolerancias digestivas, no necesariamente existe una intolerancia cruzada para la L-dopa y los agonistas DA. En aquellos pacientes que presentan disquinesias de pico de dosis con L-dopa, es útil reducir la dosis y compensar el menor beneficio terapéutico resultante con el agregado de agonistas que tienen menor incidencia de efectos adversos motores.

3. Enfermos bajo tratamiento crónico con L-dopa con algún tipo de fluctuación u oscilación en el rendimiento (deterioro de fin de dosis, on-off, efecto "yo-yo", etc.). La mejoría que estos pacientes experimentan con el agregado de agonistas estaría relacionada con una vida media plasmática más prolongada de estos últimos y con el diferente perfil de acción farmacológica en el nivel de receptores DA.

Este último hecho condicionaría cambios en la respuesta de estos fármacos y modificaría algunos de los desequilibrios funcionales, que se hubiesen causado por la acción prolongada de la L-dopa.

4. Pacientes con respuesta inicial inadecuada o con falla progresiva, tratados con L-dopa. Esta falla podría estar relacionada con una incapacidad de decarboxilar cantidades suficientes de aquélla a DA por significativa pérdida presináptica. A pesar de que los agonistas serían teóricamente independientes de la indemnidad presináptica para su efecto beneficioso, los resultados con el uso de agonistas DA en esa categoría son muy variables.

5. Aquellos casos en los que se decide desde el inicio y por las razones previamente expuestas, comenzar el tratamiento con bajas dosis de Ldopa combinada con agonistas DA.

Puesto que los tres derivados ergóticos no tienen un perfil de acción idéntico en el nivel del receptor DA ni propiedades farmacocinéticas iguales, es conveniente tener en cuenta que si un paciente no responde adecuadamente con un agonista, puede muy bien hacerlo con otro distinto. En el momento actual, el grueso de la investigación en farmacología y terapéutica antiparkinsoniana está orientado al desarrollo de nuevos agonistas con efectos variables en el nivel de los subtipos de receptores DA y con menos efectos colaterales, lo que hará posible que en cada caso se pueda encontrar la combinación más efectiva para ese paciente en particular.

b) Apomorfina

Este agonista dopaminérgico natural, de uso hace años como estimulante de la emesis, posee ciertas características peculiares que lo hacen especialmente apto para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson ante situaciones específicas.

La apomorfina ya sea en bolos subcutáneos, por medio de infusión subcutánea continua, mediante spray nasal, sublingual o por vía rectal ha adquirido recientemente un lugar definitivo dentro del arsenal terapéutico de la enfermedad de Parkinson. Dada su extrema solubilidad en volúmenes pequeños, su rápido efecto y su potencia equivalente a la de la L-Dopa, la apomorfina es particularmente útil como terapia de "rescate del off'. La aplicación de un habón subcutáneo o la administración de un spray nasal en dosis de 3-10 mg permite un alivio sintomático casi inmediato en pacientes con "offs" de aparición súbita y fallas en la absorción oral de la L-Dopa.

Asimismo es de utilidad como prueba diagnóstica en aquellos casos dudosos con aparente falta de respuesta clara a la L-Dopa. El uso de la apomorfina mediante bombas de infusión continua por la vía subcutánea ha quedado restringido a un uso puramente experimental o aplicable sólo a un reducido número de pacientes. Los efectos colaterales más frecuentes son las náuseas, vómitos, la hipotensión ortostática y en las vías nasal, sublingual y rectal la irritación mucosa. Los efectos sistémicos se pueden evitar con el uso de la domperidona, un bloqueante dopaminérgico periférico.

En nuestro país la apomorfina se comercializa bajo la forma de inyectores descartables ("penject) graduables, conteniendo 30 mg (Apokinon).

c) PHNO ([+]-4-propil-9-hidronaftoxazina)

Es un agonista dopaminérgico D2 de estructura no ergot. Su potencia es equivalente a la L-Dopa, tanto en la intensidad como en la duración de su efecto. El hecho peculiar lo constituye su alta solubilidad, lo que permite su administración por vía parenteral y transdérmica, mediante la tecnología de parches cutáneos. Esta técnica sencilla y poco agresiva permitiría una nueva modalidad de estimulación dopaminérgica continua durante períodos prolongados. Desafortunadamente parecerían existir inconvenientes derivados de su potencial toxicidad en el largo plazo que harían inviable su uso clínico rutinario

d) Estimulación dopaminérgica continua

Se efectúa teniendo en cuenta que las fluctuaciones en el rendimiento terapéutico pueden en cierta medida ser abolidas mediante el uso de soluciones de L-dopa administradas por vía intravenosa. El tema de la estimulación dopaminérgica continua ha adquirido gran relevancia en los últimos años. Este enfoque terapéutico presupone que la mayor parte de las oscilaciones en la respuesta a las drogas antiparkinsonianas (L-dopa y/o agonistas) observadas en pacientes tratados por vía oral, dependen de factores farmacocinéticos (absorción, transporte, biodisponibilidad, etc.).

Basada en este presupuesto, surge la estrategia terapéutica de la estimulación dopaminérgica continua o mediante el empleo de soluciones administradas por vía parenteral. La levodopa, por su escasa solubilidad y acidez, obliga a utilizar soluciones preparadas en grandes volúmenes líquidos, lo que hace poco práctico su uso en la terapéutica rutinaria.

Sin embargo, su administración por goteo intravenoso demuestra una alta efectividad en ensayos experimentales durante períodos cortos (12-24 hs). La modificación de la molécula de levodopa por medio de una formulación como metilester ha permitido reducir el volumen líquido de administración para un tratamiento de 24 horas, lo que hace factible su uso durante períodos más prolongados. El hecho de que la vía de administración deba ser la intravenosa y su elevadísimo costo continúan siendo obstáculos aún insalvados para su empleo rutinario en tratamientos de largo aliento (meses o años).

Recientemente, Obeso y col. (1986) pusieron en práctica el tratamiento continuo por vía subcutánea, aprovechando el hecho de que el lisuride (agonista dopaminérgico) es altamente soluble en pequeños volúmenes líquidos. Esta propiedad del maleato de lisuride permite su administración mediante bombas de infusión subcutánea similares a las utilizadas para la insulina. Los resultados hasta el momento son altamente promisorios en relación con la estabilización y uniformidad de la respuesta terapéutica. No sólo se logra el mantenimiento de la función motora en niveles aceptables durante períodos prolongados, sino que en ocasiones se observa una reducción en la intensidad y duración de las disquinesias. Este tratamiento permite reducir de forma muy significativa el requerimiento diario de L-dopa. El factor limitante más importante para su empleo lo constituye la alta frecuencia de efectos adversos psiquiátricos (alrededor del 50 % de los casos) que se observan en pacientes tratados con este método.

III. Inhibidores de la MAO B (Leprenyl o selegilina)

El L-deprenyl (Jumex, Kinabide) es un inhibidor específico de la monoaminooxidasa de tipo B, identificado por Knoll en 1965, y propuesto por Birkmayer en 1975, como útil coadyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Las monoaminooxidasas se distinguen por su sustrato preferencial: la serotonina, de la MAO A, y la feniletilamina, de la MAO B. El 80 % de la MAO cerebral es de tipo B, por lo que la DA en el nivel del estriado sufre una deaminación oxidativa por parte de esta última. Existen inhibidores no específicos como la tranilcipromina propuesta hace algunos años como droga asociada a la L-dopa con la finalidad de impedir su degradación y así mantener concentraciones útiles de DA en el nivel sináptico durante períodos más prolongados. Lamentablemente, los IMAO A, o no específicos, potencian la acción liberadora de catecolaminas producida por la tiramina, y causan crisis hipertensivas (efecto "queso"), por consiguiente, fueron abandonados al poco tiempo. El L-deprenyl, por el contrario, antagoniza este efecto por un doble mecanismo: inhibe la liberación de NA y la penetración de tiramina en los terminales adrenérgicos.

Su mecanismo de acción estaría dado entonces por el bloqueo central de la MAO B, por su capacidad de inhibir la penetración (uptake) de monoaminas en el nivel presináptico, por la posibilidad de aumentar los niveles de feniletilamina que indirectamente potenciaría los efectos de DA y NA, y por último, quizás, a través de su conversión metabólica a metanfetamina y anfetamina, que justificaría la mejoría clínica por su influencia sobre el ánimo de los pacientes.

Otro factor a tener en cuenta es la variación circadiana de la MAO, que tendría su pico máximo de actividad entre las 12 del mediodía y las 18. Algunos autores explican la menor efectividad de las tomas de L-dopa después del mediodía por este incremento en la actividad degradativa de la MAO. Esto se modificaría favorablemente con la administración concomitante de L-deprenyl.

Una dosis oral de 5-10 mg es capaz de inhibir la enzima en más de 90 % de su actividad, después de un período de aproximadamente 2 horas. Su efecto inhibitorio es prolongado.

La dosis habitual es de 10 mg/día repartidos en dos tomas de 5 mg. Se administra asociado a la L-dopa, y se aconseja reducir paralelamente la dosis de la última en caso de incrementarse algunos de sus efectos adversos.

Su indicación y conveniencia es bastante controvertida. Birkmayer (1982) aconseja su uso casi sistemático como forma de potenciar el efecto antiacinético de la L-dopa, y así reducir la dosis de esta última. Asimismo señala su efecto beneficioso en las fluctuaciones del rendimiento terapéutico, particularmente aquellas relacionadas con el fin de dosis. Sin embargo, otros autores concluyen que las ventajas de su empleo son limitadas, quizá restringidas a su efecto mejorador del ánimo de los pacientes.

Los efectos colaterales más comunes con el uso de L-deprenyl son:

- Excitación
- Insomnio
- Incremento de las disquinesias
- Trastornos psiquiátricos (tanto por el aumento de la actividad dopaminérgica como por su efecto anfetamínico)

En nuestra experiencia hemos encontrado, en un cierto número de pacientes, fenómenos de hipotensión ortostática que no se han descrito y que nos obligaron a suspender la droga.

Como resultado de estudios recientes, el L-deprenyl tiene en la actualidad una indicación adicional, además de la de potenciar y prolongar el efecto de la Ldopa. A partir de un estudio cooperativo ambicioso realizado en instituciones médicas de Estados Unidos y Canadá (DATATOP) en 800 pacientes parkinsonianos recién diagnosticados y vírgenes de tratamiento farmacológico, surge la posibilidad de utilizar esta droga en etapas precoces de la enfermedad y con criterio neuroprotector o preventivo.

Basándose en la hipótesis del daño oxidativo como mecanismo patogenético de la pérdida neuronal dopaminérgica, se empleó el L-deprenyl en pacientes de novo con dosis de 10 mg/día. El objetivo del estudio fue comparar si los pacientes que recibían L-deprenyl evolucionaban más lentamente que los que recibían placebo. Los resultados, recientemente publicados, demostraron que aquellos pacientes que fueron tratados con droga activa (Ldeprenyl) requirieron terapia sintomática (L-dopa) más tardíamente que los tratados con placebo. Estos resultados han sido interpretados, con la debida cautela, como indicativos de la presencia de un moderado efecto neuroprotector por parte de esta droga. El L-deprenyl, por su efecto inhibidor de la MAO B, reduciría los procesos oxidativos neuronales en el nivel nigroestriado, cuyos efectos deletéreos estarían implicados en la progresión del daño celular.

El análisis final del estudio DATATOP sólo pudo corroborar la existencia de un efecto efímero respecto de la progresión de la enfermedad y no logró aventar las dudas generadas por los datos iniciales. A pesar de ello, estudios posteriores rescatan el valor de la selegilina como droga neuroprotectora capaz de retrasar la progresión de la enfermedad a pesar de tener efectos sintomáticos. Más aún, estudios recientes parecen sugerir que la acción neuroprotectora de esta droga es independiente de su actividad como inhibidor de la MAO B, ya que dicha acción estaría más vinculada a efectos neurotróficos. La selegilina ha sido también fuente de controversia en relación a su posible influencia negativa sobre la mortalidad en pacientes con EP bajo tratamiento con esta droga. Un estudio realizado en Gran Bretaña concluyó que la selegilina era responsable de un incremento en los índices de mortalidad en dichos pacientes y aconsejo suspender la misma en aquellos pacientes aun bajo tratamiento con este fármaco. Recientes publicaciones han planteado dudas respecto de la validez de el estudio británico y han revisado la literatura y datos existentes acerca de la mortalidad y selegilina sin encontrar evidencias de un efecto negativo de la misma.

IV. Inhibidores de la catecol - o - transferasa (COMT) Tolcapone, entocapone

Los inhibidores enzimáticos de la vía metabólica de la levodopa y la dopamina han sido usados desde hace ya mucho tiempo como complemento de la levodopaterapia. Los inhibidores periféricos de la dopa-decarboxilasa se usan rutinariamente en las formulaciones farmacéuticas de la levodopa para evitar la degradación periférica de la misma. Asimismo, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (enzima intramitocondrial involucrada en la degradación de la dopamina), como la selegilina fueron introducidos inicialmente como fármacos de uso asociado en un intento por prolongar el efecto de la dopamina a nivel sináptico.

Más recientemente se han desarrollado drogas inhibidoras de la enzima catecol-o-metil-transferasa (COMT). Ésta es una enzima metabólica extracelular que interviene tanto en la degradación periférica y central de la levodopa como en la catabolización central de la dopamina.

Los inhibidores de esta enzima son capaces de incrementar los niveles plasmáticos de la levodopa así como potencialmente aumentar la dopamina extracelular a nivel central. Se postula su uso tanto como monoterapia en las etapas precoces de la enfermedad, así como en asociación con levodopa para prolongar la duración del efecto de ésta última.

El tolcapone es un derivado del tipo nitrobenzofenona, mientras que el entacapone tiene una estructura de tipo nitrocatecol. Ambos son inhibidores reversibles de la COMT. El tolcapone es el más potente de los inhibidores de la COMT disponibles y a diferencia del entacapone, no sólo actúa a nivel periférico sino que tiene claros efectos centrales en estudios de experimentación animal, aun cuando estos últimos no parecen contribuir significativamente a su efecto terapéutico en seres humanos.

El efecto más notorio de estas drogas es el incremento de los niveles plasmáticos de levodopa que llega a duplicarse, la estabilización de los mismos, y una modificación del área bajo la curva que llega a aumentar 3 veces con respecto a los controles. El aumento de la biodisponibilidad de la levodopa es paralelo al decremento de los niveles plasmáticos de 3-O-metildopa.

El tolcapone (Tasmar) se encuentra disponible en tabletas de 100 y 200 mg, siendo su posología de 3 dosis diarias de 1 tableta, separadas con intervalos de 6 lis.

La indicación específica de los inhibidores de la COMT es en aquellos pacientes que presentan fluctuaciones en el rendimiento terapéutico, con acortamiento del período de beneficio de cada dosis de levodopa (wearing-off), que obligan a un incremento en el número de tomas para permitir mantener un efecto medianamente homogéneo.

Entre los efectos colaterales más frecuentes se encuentran los que dependen de un incremento del estímulo dopaminérgico (náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, manifestaciones psiquiátricas, etc.). Merece una mención aparte el tema de las disquinesias dado que éstas pueden aparecer o aumentar en intensidad rápidamente con el agregado de los inhibidores de la COMT, exigiendo un ajuste de la dosis de levodopa, tanto en cantidad como en la frecuencia de la administración de la misma.

Se describe en el caso del tolcapone un efecto colateral específico (no dependiente de la estimulación dopaminérgica) como la diarrea, de aparición en aproximadamente un 7% de los casos, luego de varias semanas de tratamiento.

V. Anticolinérgicos

Mucho antes de conocerse las perturbaciones neuroquímicas en el nivel del estriado en la enfermedad de Parkinson, que sentaron las bases racionales de su tratamiento con L-dopa y agonistas DA, ya se empleaban de forma empírica los anticolinérgicos. A fines de 1860, en la escuela de Charcot se utilizaban los alcaloides naturales de la atropa belladona para aliviar la sintomatología parkinsoniana, llegando a prescribirse cigarrillos de Datura stramonium. Otros alcaloides naturales utilizados con frecuencia eran atropina, escopolamina y hioscina. Alrededor de 1940 se comenzaron a utilizar anticolinérgicos sintéticos que se erigieron en el puntal de la terapéutica antiparkinsoniana hasta el advenimiento de la L-dopa en los años 60.

Mecanismo de acción

Su efecto sería bloquear los receptores muscarínicos en el nivel central. Sabemos que la acetilcolina es un mediador químico que interviene en la neurotransmisión de las neuronas intrínsecas del estriado. Actúa como intermediaria entre las aferencias nigroestriadas y corticoestriadas y las eferencias fundamentalmente gabaérgicas hacia la pars reticulata de la sustancia nigra y el tálamo.

También se postuló la existencia de un balance dopamina/acetilcolina en el estriado, que se vería perturbado al degenerar el sistema DA nigroestriado (9, 10). Dicho equilibrio podría restablecerse ya sea con la administración de precursores de DA (Ldopa) o bloqueando la actividad colinérgica central. Duvoisin (1967), en su clásico trabajo sobre la función colinérgica en la enfermedad de Parkinson, demostró el empeoramiento de la signología parkinsoniana con el empleo de la fisostigmina (agonista colinérgico central). Algunos anticolinérgicos, como la benzotropina, son capaces también de inhibir la recaptación (reuptake) de DA.

Farmacocinética

Muy poco es lo que se sabe respecto de la farmacocinética de estos agentes. En un trabajo se encontró que la vida media del trihexifenidilo en sujetos normales es de 0,2 hora, mientras que se prolongaba a más del doble en pacientes distónicos. No existen estudios de este tipo en pacientes parkinsonianos. La aparición de efectos colaterales centrales estaría relacionada no tanto con la dosis como con la edad del paciente. Este hecho se correlaciona con la frecuencia de efectos adversos (confusión, trastornos mnésicos), más frecuentes cuanto más edad tiene el paciente, probablemente producto de una progresiva denervación colinérgica cortical por el proceso de envejecimiento cerebral

El campo de acción de estos fármacos se ha restringido por el uso más difundido de la Ldopa y los agonistas DA. Se pueden utilizar eventualmente como tratamiento inicial y en formas leves de la enfermedad, sobre todo cuando predominan el temblor y la rigidez, ya que la aquinesia es un fenómeno que responde poco a los anticolinérgicos. Algunos fenómenos autonómicos, como la sialorrea, responden bien a los anticolinérgicos por sus efectos periféricos. Es preciso ser cauteloso en el empleo crónico y en dosis altas de anticolinérgicos, pues existen evidencias de un incremento progresivo de los trastornos psiquiátricos relacionado con la edad del paciente y el tiempo de exposición a los anticolinérgicos. En pacientes parkinsonianos con demencia, se encontró que los niveles de acetilcolina (medidos indirectamente por la actividad de la colina-acetil-transferasa (CAT) están francamente descendidos junto con un incremento significativo del número de receptores muscarínicos corticales. En un estudio epidemiológico se halló una prevalencia mayor de demencia en pacientes tratados crónicamente con anticolinérgicos.

A pesar de tener un efecto antiparkinsoniano mediocre, los anticolinérgicos no deben suspenderse bruscamente, ya que con frecuencia se observa un marcado empeoramiento de la signología, superior a veces a la que se alivió con su uso. Estaría relacionado con fenómenos de progresiva tolerancia e hipersensibilidad muscarínica. Se ha demostrado que la fisostigmina puede desencadenar episodios off en pacientes crónicamente tratados con L-dopa y anticolinérgicos, lo que demostró la presencia de hipersensibilidad colinérgica.

Efectos adversos

Son producto, la mayoría, del efecto anticolinérgico periférico, aunque los más severos (psiquiátricos) dependen del bloqueo colinérgico central.

La constipación, la retención urinaria (síndrome prostático en el hombre), la sequedad de boca, la dificultad en la acomodación ocular (visión turbia), pueden complicar y acentuar las características de la disfunción autonómica ya presentes por la misma enfermedad.

Es preciso tener precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, pues pueden desencadenar una crisis de hipertensión endoocular.

Hay que ser cautelosos y mantener estrecha vigilancia en pacientes de edad avanzada y que muestran signos de compromiso cortical por las dificultades mnésicas (sobre todo para hechos recientes), la confusión mental, las alucinaciones (con compromiso del sensorio) y delirio que pueden provocar.

Los efectos adversos desaparecen de forma más o menos rápida con la suspensión de la droga.

VI. Amantadina

Es un agente antivirósico (l-aminoadamantane) cuyas propiedades como fármaco antiparkinsoniano fueron descubiertas fortuitamente por Schwab en 1969 (158). La droga madre y su metabolito, el I-amino-3,5-dimetil-amantadina, tienen un mecanismo de acción poco conocido.

Varios estudios postulan su efecto dopaminérgico indirecto con la estimulación de la liberación de DA e inhibición de su recaptación celular (reuptake). Dado que la mayor parte de sus efectos adversos son similares a los observados con los anticolinérgicos, se propone también que su efecto benéfico podría depender de sus propiedades anticolinérgicas.

Su uso se halla limitado a las formas leves de la enfermedad y, en ocasiones, como coadyuvante de la levodopaterapia. En Europa existen formas farmacéuticas de administración parenteral cuya utilidad radica en poder utilizarla en casos de descompensación aguda o cuando la vía oral se encuentra contraindicada (posoperatorio).

El clorhidrato de amantadina (Virosol) se presenta en comprimidos de 100 mg. La dosis habitual es de 200 mg/día. A diferencia de los anticolinérgicos, la amantadina resulta eficaz para controlar la aquinesia, sin ser comparable con la L-dopa. Existen observaciones no comprobadas que hablan de la desaparición del efecto terapéutico luego de 3 o 4 meses de su administración. Los efectos adversos son similares a los ocasionados con los anticolinérgicos, tanto en el nivel periférico como central, aunque de menor intensidad, de allí que se deben tener en cuenta las mismas precauciones. El edema de los miembros inferiores y livedo reticularis también son efectos adversos que se observan con el uso de esta droga y que desaparecen con su suspensión.

Un descubrimiento reciente ha hecho revalorizar la amantadina en la terapia antiparkinsoniana. El análisis del mecanismo de acción de esta droga ha permitido concluir que parte de su efecto se debe a su capacidad como antagonista de receptores NMDA (ya hemos hablado de las potenciales ventajas del bloqueo de receptores excitatorios, tanto en la potenciación del efecto dopaminérgico como en la prevención de las disquinesias).

Asimismo publicaciones recientes han demostrado su efectividad en la reducción de las disquinesias en pacientes bajo levodopaterapia crónica y al parecer la existencia de un efecto neuroprotector de la amantadina en aquellos pacientes tratados desde el inicio con esta droga.

El memantine (Akatinol), nuevo derivado de tipo aminoadamantame, es un análogo estructural de la amantadina, de uso ya desde hace años en Alemania, tendría efectos similares a esta última, con potencia algo mayor, utilizado también como neuroprotector (ver cap. 16, 16-9).

VII. Fármacos de empleo asociado

Muchos de los fármacos que se utilizan asociados al tratamiento primario se emplean para contrarrestar algunos de los efectos adversos observados con la levodopa, mientras que otros se indican para paliar una plétora de síntomas que presenta el paciente parkinsoniano y que no responden al tratamiento de base. En su gran mayoría han sido mencionados en párrafos precedentes.

VIII. Vacaciones de medicación

Como se mencionó en párrafos anteriores, en ocasiones el paciente parkinsoniano bajo tratamiento con L-dopa presenta una serie de inconvenientes producto del uso crónico de este fármaco. Cuando se combina la presencia de efectos adversos, particularmente de tipo psiquiátrico, fluctuaciones complejas en el rendimiento terapéutico (on-off y "yo-yo") y disquinesias con pobre respuesta terapéutica, se hace difícil resolverlos mediante manipulaciones farmacológicas. Al intentar reducir el fármaco para mejorar los efectos adversos, el cuadro parkinsoniano empeora significativamente con gran angustia e incomodidad para el paciente. Es en estos casos de gran severidad que puede estar indicada la supresión temporaria de la medicación. Dos son los objetivos que se persiguen:

a) Tratar de reinstaurar una respuesta terapéutica aceptable, con dosis menores que las usadas previamente.

b) Llevar al paciente a un patrón de respuesta más simple y predecible (por ejemplo, de tipo fluctuación de fin de dosis) que permita entonces intentar manipulaciones farmacológicas sobre una base más comprensible.

Diversos son los fundamentos fisiopatológicos que tratan de explicar la utilidad de este recurso. Por un lado, cambios de tipo farmacodinámico que involucran modificaciones en la respuesta del receptor pre y postsináptico. El receptor DA sometido al efecto de la estimulación dopaminérgica crónica a partir de la DA generada por la L-dopa exógena sufriría fenómenos de desensibilización (down-regulation). La supresión de la medicación restablecería el fenómeno de supersensibilidad perdido que permite una mayor eficacia de la DA de aporte exógeno. Por otro lado, la suspensión temporaria de la Ldopa haría que la 3-O-metildopa acumulada debido a su vida media más prolongada fuese "lavada" del organismo, y disminuyera así su competición con la L-dopa en su transporte a través de la BHE. Sin embargo, no existe una clara y definitiva demostración de la validez de estas explicaciones.

Los resultados obtenidos en las diversas series publicadas son variables. Alrededor de un 30 % de los pacientes no experimentan mejoría alguna. En algunos casos se logra, luego de la "vacación", reducir el requerimiento diario de L-dopa entre un 50-64 %, con una paralela reducción de los efectos colaterales e incluso, en pocos pacientes, mejoría en las fluctuaciones de rendimiento.

Es recomendable hacer las "vacaciones" de medicación con el paciente hospitalizado, bajo estricto cuidado y control médico y de enfermería, por los riesgos que entraña la suspensión de la medicación y por la posibilidad de que el paciente, por su severo compromiso motor, requiera alimentación por sonda nasogástrica, hidratación parenteral y asistencia quinésica postural y respiratoria.

En pocos casos se han descrito cuadros de tromboflebitis y úlceras por decúbito. Como se mencionó en párrafos anteriores, la L-dopa puede suspenderse bruscamente, no así los anticolinérgicos. El tiempo que debe pasar el paciente sin medicación oscila entre 5-7 días. El paciente no alcanza su grado mayor de déficit hasta 2 o 3 días después de la suspensión de la L-dopa. Luego de cumplido este período, se reanuda la medicación a 1/4 o 1/3 de la dosis previa, tratando de lograr una dosificación estable en el término de una semana. El beneficio obtenido con la "vacación" no es muy duradero.

Escaso número de pacientes mantiene su mejoría durante un período de 12-24 meses; la gran mayoría nota pérdida del beneficio entre 6-9 meses.

Es preciso insistir en:

1) que este tipo de enfoque terapéutico debe realizarse únicamente con el paciente hospitalizado;

2) que puede ser de utilidad para un reducido número de pacientes cuidadosamente seleccionados;

3) que el riesgo implícito y la incomodidad y sufrimiento para el paciente es grande. Habiendo considerado estos factores y luego de un acuerdo con el paciente y su familia, sólo entonces se tomará esta decisión.

19-8. Trastornos psiquiátricos en pacientes parkinsonianos

Las perturbaciones psiquiátricas que revisten una gran variedad pueden deberse tanto a la misma enfermedad (trastornos primarios), como ser parte de los efectos adversos inducidos por las drogas antiparkinsonianas (trastornos secundarios).

Las perturbaciones psiquiátricas en la enfermedad de Parkinson pueden ser:

1) Primarías: depresión, demencias (de tipo subcortical o de tipo Alzheimer);

2) Secundarias: Psicosis inducida por drogas, síndrome confusional orgánico, trastornos afectivos.

19-9. Trastornos psiquiátricos primarios

Alrededor del 43 % de los pacientes parkinsonianos presentaba depresión antes de la aparición de signos parkinsonianos típicos. Aunque difícil de cuantificar por los trastornos motores, existen signos de tipo demencial en cerca del 30 % de los casos.

Depresión

Como ya se mencionó en la "Introducción", es sumamente frecuente que se diagnostique por error un cuadro depresivo, que en realidad enmascara el incipiente comienzo de la enfermedad de Parkinson. De la misma manera, un porcentaje significativo de pacientes parkinsonianos hacen referencia a un síndrome depresivo sufrido, que en muchos casos antecedió a los signos de compromiso motor.

Este cuadro depresivo, que se acepta actualmente como parte de la enfermedad, se correlaciona de forma significativa con ciertos trastornos intelectuales y cognitivos. Estos cambios afectivos hallados en los pacientes parkinsonianos podrían formar parte de una constelación de síntomas psíquicos atribuibles a trastornos subcorticales, entre los que se cuentan, además de la depresión, mayor lentitud en los procesos intelectuales, disminución de la capacidad de manipular el conocimiento adquirido y leve compromiso de la memoria. Asimismo, se encontró un paralelismo entre la severidad del trastorno cognitivo y algunas de las perturbaciones motoras, especialmente bradiquinesia.

Demencia

En los últimos años, un creciente número de publicaciones hace referencia a la aparición de signos de demencia en pacientes parkinsonianos. La mayor sobrevida de los pacientes tratados ha sido quizá la causa que permite reconocer cada vez más signos de tipo demencial variable en estos últimos. Según Benson, la demencia es una pérdida adquirida o persistente de las funciones intelectuales, incluidas algunas o todas las siguientes actividades mentales: lenguaje, memoria, percepción, funciones cognitivas y afectividad.

En los pacientes parkinsonianos existen, aunque difíciles de cuantificar por los trastornos motores, signos de tipo demencial en porcentajes que se encuentran en alrededor de un 30 % de los casos (más, según algunas publicaciones). La prevalencia de este trastorno es de 5-6 veces mayor que en los controles de la misma edad y sexo. Aparentemente, sería más frecuente en pacientes de mayor edad y en aquellos con formas predominantes acinetorrígidas de la enfermedad. La depresión sería tan frecuente en pacientes con demencia como en aquellos sin ella, por lo que se postulan mecanismos patogenéticos diferentes para estos dos desórdenes psiquiátricos.

Existe controversia respecto del significado que tiene la demencia en relación con el cuadro general. Varias hipótesis se han postulado: la coexistencia sin relación causal común de enfermedad de Alzheimer; la posibilidad de que fuese ésta un signo más de envejecimiento; de que la medicación pudiese ser la responsable, y por último de que la demencia fuese parte integrante de la enfermedad de Parkinson.

Desde los puntos de vista anatomopatológico y neurobioquímico, existen evidencias que apuntan a un compromiso cortical y subcortical en la génesis del cuadro demencial de la enfermedad de Parkinson. Por un lado se encuentran, en un porcentaje elevado de cerebros de pacientes parkinsonianos, cambios patológicos de tipo Alzheimer. Asimismo, recientes estudios bioquímicos pusieron en evidencia la reducción en los niveles de dopamina (DA) y somatostatina (ST) en la corteza cerebral de pacientes fallecidos con enfermedad de Parkinson. Ya mencionamos, en la fisiopatología, que existe un doble sistema dopaminérgico:

a) mesoestriado, cuya lesión sería la responsable de los trastornos motores, y

b) mesocorticolímbico, cuyo compromiso podría traer aparejados algunos de los trastornos cognitivos en discusión.

Recientemente se ha jerarquizado el rol que le cabe al núcleo basal frontal de Meynert (núcleo colinérgico subcortical) en la patogenia de las alteraciones intelectuales de la demencia de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson. Existen, sin embargo, opiniones encontradas sobre el valor que tiene la despoblación neuronal de dicho núcleo en estos pacientes, en relación con los signos clínicos de demencia observados en ellos. Asimismo, se han publicado estudios bioquímicos que revelan una reducción significativa en la CAT (colina-acetil-transferasa), enzima de síntesis de la acetilcolina, en la corteza frontal y entorrinal de pacientes parkinsonianos con demencia.

A pesar de la controversia existente acerca de este tema, es preciso rescatar, por un lado, el reconocimiento de un síndrome demencial que probablemente sea parte de la enfermedad, que combina, en ocasiones, características del síndrome demencial de tipo Alzheimer con las denominadas por Albert, demencia subcortical, y bradifrenia por la escuela francesa. Resta por ver el papel que juega cada una de las estructuras corticales y subcorticales en la génesis de estos trastornos.

Los cambios demenciales atribuibles a los trastornos subcorticales son los siguientes:

1) El procesamiento intelectual es más lento.
2) Aparecen cambios afectivos y de la personalidad.
3) Disminuye la capacidad de manipular el conocimiento adquirido.
4) Existe un leve compromiso de la memoria

19-10. Trastornos psiquiátricos secundarios

Todas las drogas antiparkinsonianas, incluyendo aquellas que actúan por mecanismos dopaminérgicos o anticolinérgicos, son capaces de producir sintomatología psiquiátrica.

Ante un cuadro psiquiátrico de características confusionales (delirio) o seudodemencial, debe pensarse, en primer lugar, en los anticolinérgicos y, de ser posible, eliminarlos del régimen terapéutico. Es preciso tener en cuenta que los anticolinérgicos deben ser retirados gradualmente, dado que crean gran dependencia en los pacientes.

Si, por el contrario, las manifestaciones psiquiátricas se encuadran en la llamada psicosis dopaminomimética, habrá que responsabilizar en primer lugar a los agonistas dopaminérgicos y en última instancia a la L-dopa. De ser posible, reducir su dosis. Si la reducción de las drogas dopaminérgicas tuviese como consecuencia un empeoramiento motor, existe en la actualidad el recurso de utilizar clozapina. Este neuroléptico atípico ha demostrado ser altamente efectivo en el manejo de la psicosis dopaminomimética, sin antagonizar los efectos benéficos de los antiparkinsonianos sobre la función motora. La clozapina debe ser administrada en dosis bajas (25-75 mg/día) con la debida cautela y con un programa de fármaco-vigilancia por sus efectos hematológicos (neutropenia). Curiosamente, estudios recientes han demostrado que la clozapina no sólo no antagoniza los efectos terapéuticos de los antiparkinsonianos, sino que además tiene efectos beneficiosos sobre ellos. El mecanismo íntimo de acción de esta droga sobre la función dopaminérgica se encuentra en estudio.

19-11. Perspectivas futuras en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Fue necesario esperar 100 años entre el descubrimiento  de los anticolinérgicos y de la I-dopa.  A partir de 1967, el desarrollo del tratamiento de la enfermedad de Parkinson mejoró de manera vertiginosa.

Existen aún investigaciones para comprobar la eficacia de diversos procedimientos y fármacos:

- Complejos redox (dihidropiridina-piridinium) para la liberación sostenida y programada de L-dopa;

- Agonistas dopaminérgicos selectivos (D1, D2, D3, D4, D4);

- Antagonistas dopaminérgicos selectivos (clozapina o similares);

- Reversión de la enfermedad: 

a) Implantes adrenales autólogos; 
b) Implantes fetales;
c) Microcápsulas con carga celular;
d) Vectores (fibroblastos, virus u otras células manipuladas genéticamente);

- Sinapsis electroquimicas,

- Modulación de otros neurotransmisores (ácido glutámico; bloqueantes de receptores glutamatérgicos NMDA o AMPA (MK 801, dextrometorfan, antagonistas del receptor de adenosina A2, anticolinérgicos de tipo nicotínico, etc.);

- Proteger las neuronas sobrevivientes y retrasar la progresión: 

a) Antioxidantes: IMAO selectivos, alfa-tocoferol (vitamina E); 
b) Antagonistas de glutamato (ut supra); 
c) Atrapadores de radicales libres (lazaroides, aminocromanes); 
d) Quelantes del Fe; 
e) Gangliósidos; 
f) Factores tróficos (EGF, BDNF, etc.); 
g) Inmunofilinas;

- Prevención:

a) Evitar factores tóxicos potencialmente parkinsonígenos;
b) Identificación de población de riesgo (con miras a instaurar terapias preventivas precoces).