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6-18. 4) Antidepresivos de acciones combinadas
C) no selectivos, no específicos
De «acción dual» sobre los sistemas noadrenérgico y serotoninérgico, (NaSSA: Noradrenergic and Serotonergic Specific Antidepressant): Mirtazapina. Existe también un retorno al diseño de «drogas sucias». Tienen un mecanismo de acción no selectivo porque bloquea el receptor alfa-2 presináptico, tanto en la terminal noradrenérgica como en la serotoninérgica (heterorreceptor). La pérdida de la especificidad redunda en efectos que mejoran el perfil de acciones colaterales: las acciones no propiamente antidepresivas siguen determinados propósitos.
Se pueden combinar, como una tercera posibilidad, a las dos anteriores: tener mecanismos terapéuticos dobles, mientras se busca combatir los efectos colaterales dependientes de los mismos.
De este modo está posicionada la mirtazapina o 6-azamianserina, derivada de la mianserina y la setiptilina. Tienen un mecanismo de acción no selectivo, porque bloquea el receptor alfa-2 presináptico, tanto en la terminal noradrenérgica como en la serotoninérgica (heterorreceptor). De manera que impide la inhibición de la descarga del terminal NA y del 5-HT, a la vez, comportándose como medicamento dual.
Tampoco es específica, porque es bloquean te 5-HT, y 5-HT’,. Resulta entonces tanto adrenérgica como serotoninérgica, con los efectos colaterales dependientes de serotonina, minimizados en virtud del bloqueo de los mencionados receptores, lo que permite una incidencia menor de síntomas típicos de los IRSS.
Estos fármacos constituyen una nueva clase de antidepresivos llamados «NaSSA» (Noradrenergic and Serotoninergic, Specific Antidepressant).
Aunque sea paradójico, existe una «vuelta de nuevo» al diseño de «drogas sucias». Pero esta vez, la gran diferencia es que las acciones no propiamente antidepresivas siguen determinados propósitos, por tina correlación racional entre la teoría y la práctica.
En la actualidad, se trataría que las acciones de los antidepresivos fuesen «de largo plazo», y actuar a nivel genético-celular, una vez que los receptores son activados. Ello parece prenunciar la aparición en un futuro mediato, de fármacos diseñados para generar modificaciones específicas más allá de la sinapsis, por ejemplo al nivel de la regulación de la superfamilia de proteínas G.
Mirtazapina
Es un compuesto piperazinoazepínico y, al igual que la mianserina, favorece la liberación de noradrenalina, a través del bloqueo de los autorreceptores alfa-2 presinápticos de las terminales noradrenérgicas y serotoninérgicas (anulando la inhibición presináptica que producen estos receptores).
Lo que es más importante para su acción dual, no interrumpe la estimulación que las neuronas NA efectúan sobre las 5-HT.
Actúa como antagonista de los heterorreceptores alfa-2 presinápticos, que se encuentran en las neuronas serotoninérgicas, favoreciendo la liberación de 5-HT Presenta, además, antagonismo sobre los receptores 5-HT 1C, 5-HT 2, 5-HT 3, y de los receptores histamínicos HI y baja afinidad por los receptores 5-HT 1A. No tiene acción sobre los receptores muscarínicos ni presenta cardiotoxicidad.
La pérdida de la especificidad redunda en efectos que mejoran el perfil de acciones colaterales. Al bloquear los receptores 5-HT2 disminuye la posibilidad de activación precoz ansiogénica e insomnio así como de efectos sobre la sexualidad.
El 5-HT3 inhibe las náuseas asociadas con el aumento de la serotonina en el espacio sináptico. La excepción es que también es bloqueante HI, por lo que puede producir somnolencia y aumento de peso.
Su eficacia ha sido testeada en estudios comparativos randomizados a doble ciego, tanto contra placebo como contra drogas activas con y sin control placebo simultáneo (100). Un metaanálisis reciente sobre 5 estudio, versus amitriptilina que comprendía a un 60 % de internados (364 vs. 368 pacientes) no mostró diferencias de eficacia entre las drogas.
Farmacocinética
Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, luego de su administración oral, siendo su biodisponibilidad del 50 %.
La presencia de comida tiene escaso efecto en su absorción. La vida media es de 20-40 hs. lo que permite dosificarla una vez por día, el estado de equilibrio se alcanza a los 3-5 días.
Circula unida a proteínas en ¡ni 85 %. Se metaboliza en hígado, por desmetilación y oxidación, seguido de conjugación. Utiliza los sistemas P450 2D6 y P450 1A2 para la formación de los hidroximetabolitos, y el sistema P450 3A4 para la formación de los desmetil y N-oxido metabolitos. El único metabolito activo es la desmetil-mirtazapina (10 veces menos que la droga madre).
Se excreta por orina, y tanto la insuficiencia renal como hepática disminuyen el clearance y aumentan la vida media de la mirtazapina.
El C se alcanza en aproximadamente 5 días, la farmacocinética es Iineal en el rango de dosis hasta 80 mg.
Mecanismo de acción
Produce un incremento de la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica (vía 5HT 1).
Bloquea los receptores 5-11T 2 y 5-HT 3 (impidiendo la ansiedad, agitación, insomnio y disfunciones sexuales, mediados por ellos) y el 5-HT 3 (no produce náuseas ni vómitos).
La neurotransmisión noradrenérgica, modulada por los receptores alfa-2 adrenérgicos presinápticos (autorreceptores alfa-2), se inhibe cuando estos receptores son estimulados por la noradrenalina. La mirtazapina bloquea estos autorreceptores (bloqueo de la inhibición), con lo que se incrementa la liberación de NA, incrementándose subsecuentemente la neurotransmisión noradrenérgica. La neurotransmisión serotoninérgica se incrementa a su vez por:
– Vía de los receptores alfa-1 adrenérgicos: las neuronas noradrenérgicas controlarían la frecuencia de los disparos de las neuronas serotoninérgicas, mediante receptores alfa-1 postsinápticos, localizados en el cuerpo de las neuronas serotoninérgicas. La estimulación de estos receptores generaría un aumento en la frecuencia de los disparos. La neurotransmisión noradrenérgica está incrementada (por bloqueo de los receptores alfa-2 presinápticos), lo que lleva a un incremento en la frecuencia de los disparos de las neuronas serotoninérgicas. Como la mirtazapina posee escasa afinidad por los receptores alfa-1, no bloquea esta acción (a diferencia de la mianserina que es bloqueante alfa-1).
– Vía de los receptores alfa-2 heterorreceptores: el bloqueo de estos receptores presinápticos del terminal serotoninérgico, impide el efecto inhibitorio de la noradrenalina sobre la liberación de serotonina, incrementándose pues la liberación de 5-HT.
– Vía de la estimulación específica de los receptores 5HT 1 postsinápticos: los efectos de la serotonina están mediados por diferentes subtipos de receptores postsinápticos. La mirtazapina bloquea los subtipos 5-HT 2 y 5-HT 3 (relacionados con efectos adversos), y la serotonina aumentada actúa sobre el receptor 5-HT 1 (relacionado con el efecto antidepresivo y ansiolítico).
Efectos adversos. toxicidad
Durante los ensayos clínicos realizados en alrededor de 2800 pacientes, no se presentaron efectos anticolinérgicos ni cardiotóxicos. Los efectos adversos más comunes fueron: marcos, boca seca, sedación, somnolencia, aumento del apetito y del peso. Puede ocurrir tolerancia a los efectos sedativos (que estarían relacionados con el bloqueo de receptores histamínicos H1).
En los ensayos clínicos se reportaron 3 casos de neutropenia severa, que remitieron al suspender la medicación y 10 casos de sobredosis (4 pacientes ingirieron más de 315 mg y un paciente ingirió 900 mg) cuya recuperación fue sin secuelas.
En los estudios posmarketing la mirtazapina ha sido utilizada en aproximadamente 13500 pacientes, sin ningún reporte hasta el momento de discrasias sanguíneas.
Interacciones medicamentosas
Presenta poca propensión para interacciones medicamentosas. Aunque no existen datos, se recomienda no asociar con IMAO.
La biotransformación es efectuada vía CYP 2D6 y 1A2, formándose hidroximetabolitos; y vía (» 3A4 (desmetilación y N – oxidación) . Interviniendo múltiples citocromos, la afectación del metabolismo por otras drogas es poco factible. El único metabolito activo es la desmetilmirtazapina (10 veces menos potente que la droga madre).
Es un inhibidor muy débil de los CYP 1A2, 2D6 y 3A4, más de una orden de magnitud inferior a los IRSS. No se esperan interacciones farmacocinéticas significativas, pero sí farmacodinámicas, al ser un potente antihistamínico. Se excreta por orina, y tanto la insuficiencia renal como la hepática aumentan la vida media de la mirtazapina.
Dosificación
Es conveniente iniciar el tratamiento con 15 mg en tina sola toma nocturna, Luego de 4 días puede aumentarse a 30 mg . Dosis promedio: 15-45 mg. Dosis máxima: 60 mg/día.