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3-4. Mecanismo de acción
El bloqueo dopaminérgico del sistema mesocorticolímbico (A10, con proyecciones al accumbens, amígdala y neocórtex, asociado a los trastornos neurocognitivos de la esquizofrenia) y del sistema mesoestriado (A9, con proyecciones al caudado y putamen, asociado a los extrapiramidalismos y disquinesia tardía), es un mecanismo básico de acción para todos los neurolépticos, existen en la actualidad otros neurotransmisores involucrados en esta modulación (serotonina, GABA, NMDA, etc.).
En la década anterior fue posible, a través de la técnica de ligandos (bindings) radiactivos, determinar in vitro la efectividad del bloqueo dopaminérgico de diferentes fármacos.
Cuadro 19. Características de los receptores centrales implicados para la acción antipsicótica
Dopamínicos (DA)
Subtipo DA1 a:
Estimula la adenilciclasa. Antagonista selectivo: clozapina, SCH 23390.
Localización: cuerpo estriado, núcleo accumbens, amígdala, córtex frontal, paratiroides. Su antagonismo provoca efectos extrapiramidales; se investiga su relación con las propiedades antipsicóticas.
SubtipoDA1b/D5:
Nuevo sitio de acción. Localización: córtico-límbica; aún se desconoce su función específica y su antagonista selectivo.
Subtipo DA2 largo/corto:
Denominado clásicamente DA2. Inhibe la adenilciclasa.
Antagonistas: benzamidas, butirofenonas, difenilbutil-piperidinas. Agonista selectivo: quirepirol. Localización: cuerpo estriado, caudado, putamen, tubérculo olfatorio, sistema límbico, adenohipófisis y retina. Su antagonismo reduce síntomas positivos y provoca extrapiramidalismos.
Subtipo DA3:
Inhibe la adenilciclasa. Localización: córtico-límbica. Probable responsable de algunas propiedades de los neurolépticos atípicos.
SubtipoDA4:
Antagoniza al DA2. Localización: córtico-límbica. Se desconoce su función. Alta afinidad por la clozapina.
Serotoninérgicos (5-HT)
5-HT1:
Regulado por los nucleóticos de guanina. Fija 5-HT en concentraciones nanomoleculares. En combinación con antagonistas DA2 y alfa-1 induce sedación, somnolencia y acciones antialérgicas.
5-HT2: Fijación de serotonina en concentraciones micromolares. Afinidad por la ritanserina, ketanserina y risperidona. Su antagonismo disminuye los síntomas negativos.
5-HT3:
Su activación produce liberación de dopamina en el sistema límbico. Los antagonistas (clozapina, quipazina) bloquearían estas descargas sin afectar la actividad dopamínica. Se localiza en la corteza entorrinal y el sistema límbico
Adrenérgicos
Alfa-1:
Localización postsináptica en el sistema simpático.
Antagonista selectivo: prazosin. Contra el músculo liso. Su bloqueo por neurolépticos provoca hipotensión e inhibición de la eyaculación. En combinación con antagonistas DA2 y Hl induce sedación y somnolencia.
Alfa-2:
Localización: presináptica en el sistema simpático y postsináptica en el SNC.
Antagonistas selectivos: yohimbina y piperoxan. Agonista selectivo: clonidina.
Regula la NA. Su estimulación produce taquicardia, reduce los efectos sedativos de antagonistas alfa-1, HI y DA2 y los síntomas depresivos.
Opiáceos
MU:
Selectivo para la morfina. Localizado en las regiones cerebrales moduladoras del dolor.
Delta:
Selectivo para la encefalina. Localizado en las regiones límbicas. Responsable de rigidez muscular y catalepsia.
Kappa:
Alta afinidad para la dinorfina. Localizado en las capas profundas del córtex cerebral. Implicado en la analgesia sedante, con bajo poder adictivo. Contrae los vasos deferentes del conejo.
Sigma:
No es sensible a la naloxona. Localizado en el hipocampo. Responsable de efectos psicoticomiméticos. La remoxiprida tiene alta afinidad.
Supresor de la tos:
Selectivo para el destrometorfano. Localizado en el suelo del IV ventrículo (área reguladora del reflejo tusígeno). Estereospecificidad reversible.
La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede ser desplazado por otro no radiactivo, permitió medir la radiactividad, o por técnicas autorradiográficas, las potencias relativas. Se dispuso así de métodos para determinar qué tipos de receptores convenía estimular o bloquear para mejorar o empeorar determinada sintomatología clínica.
Dopamina (DA)
Se han descubierto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3 y el DA4 tienen afinidad por los neurolépticos (ver cap. 19-4).
El DA2 es el clásicamente adenilciclasa dependiente y está encargado de las funciones motoras. Su ubicación es predominante en el núcleo caudado y putamen, y en menor densidad en el sistema límbico, de allí que su bloqueo produce efectos extrapiramidales.
Casi todos los neurolépticos conocidos ocupan para su acción antipsicótica el 70-80 % de estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5-HT, el 40-60 %, de allí que sus acciones de tipo parkinsoniano sean menores.
Existe también otra explicación que afirma que la clozapina, por ejemplo, tendría mayor afinidad por los DA2 del sistema límbico y menos por los del estriado, o que su afinidad por el DA1 inhibiría los efectos sobre el DA2 del estriado.
El dopamina-3 tiene su mayor densidad en el núcleo accumbens, hipocampo, tubérculo olfatorio y sistema límbico. No está relacionado con la adenilciclasa.
El dopamina-4 está en mayor proporción en el hipocampo, amígdala y sistema límbico, con afinidad por la clozapina.
El dopamina-5 tiene localización córtico-límbica y se desconoce su función.
Al comienzo de su acción, los neurolépticos, por bloqueo dopaminérgico, inducirían una descarga presináptica de dopamina, demostrada por el alimento de los ácidos homovanílico (AHV) y dihidro-fenolacético (DOPAC) en el LCR.
La declinación de estos dos metabolitos es un predictor de una buena respuesta ulterior a los neurolépticos.
Serotonina (5-HT)
La hipótesis de que la excesiva actividad serotoninérgica (5-HT) es una de las causas de la esquizofrenia se basa en:
1) la posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptófano, pueden exacerbar un cuadro esquizofrénico si la MAO es inhibida,
2) estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrénicos revelaro aumento de 5-HT;
3) también se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con esquizofrenia;
4) el efecto alucinógeno del LSD, el cual tiene propiedades agonistas 5-HT;
5) en general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los antagonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Aparentemente, la combinación del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3 potencia el efecto antipsicótico con gran eficacia y pocos efectos extrapiramidales.
Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinérgicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos. Sin embargo, no actúan sobre los síntomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja potencia y no tiene una relación cuantitativa adecuada.
Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el DA2 con buena eficacia sobre síntomas positivos, pero con producción de efectos extrapiramidales.
En cambio, los antipsicóticos atípicos bloquean receptores 5-HT/DA2 de forma equipotente; esta última además antagoniza los receptores alfa-adrenérgicos y muscarínicos.
Con estas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor nivel de efectividad sobre síntomas negativos, pero la clozapina producirá además hipotensión arterial y fenómenos anticolinérgicos.
La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, actúa sobre los síntomas afectivos.
El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocupación de ambos receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo importante.
La clozapina bloquea 10 veces más intensamente el 5-HT que el DA2. En dosis bajas, este bloqueo serotoninérgico sería el responsable del bloqueo de los efectos extrapiramidales; además, inhibiría las neuronas mesocorticales y frontales, disminuyendo la acción dopaminérgica. De esta manera, logra disminuir los síntomas negativos.
Sin embargo, la liberación deficiente en el sistema mesolímbico, asociada a la administración crónica de neurolépticos atípicos, puede ocasionar una alteración en la función cognitiva: el aumento de liberación de DA en la corteza prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los síntomas negativos.
Es decir, que el éxito de los neurolépticos atípicos en no producir síntomas extrapiramidales se basaría en su selectividad sobre el sistema límbico, dejando intacto el nigroestriado.
La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibición de la liberación de DA en el núcleo accumbens, efecto presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor DA.
Los resultados experimentales sugieren una disociación entre los efectos de liberación y del metabolismo de la DA con clozapina, administrada en dosis altas al comienzo y/o de forma crónica. La administración crónica en ratas no interfiere de forma significativa en el metabolismo DA en el núcleo accumbens o cuerpo estriado.
Es difícil extrapolar estos resultados a la clínica; seguramente algunos pacientes esquizofrénicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con aumento de su liberación o de la hipersensibilidad del receptor.
Es decir que la hipótesis sería que la ventaja de este consumo tendría relación con su capacidad de aumentar la liberación de DA en la corteza frontal y estriada, sin disminuir la liberación en el núcleo accumbens.
Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos extrapiramidales y su efectividad sobre los síntomas negativos, en relación con las drogas típicas.
Existen evidencias de que los neurolépticos atípicos con acción 5-HT2 son más efectivos en las esquizofrenias resistentes.
También hay pruebas de que la estimulación del receptor 5-HT3 puede incrementar la liberación de DA en el sistema límbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede producir inhibición en la liberación de DA. Una hipótesis similar serviría para sustentar el desarrollo de agonistas del autorreceptor DA.
La clozapina tiene una acción moderada como antagonista 5-HT3.
Catecolaminas
El aumento de la actividad noradrenérgica contribuye a la intensificación de síntomas positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada en el antagonismo de receptores alfa 1 y 2 y beta adrenérgicos (10, 11).
Algunos estudios demostraron que la combinación de haloperidol y prazosin (antagonista alfa-1 adrenérgico) imitó el efecto de la clozapina en la disminución selectiva de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.
GABA
La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberación de GABA, en diferentes regiones del cerebro.
Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA)
Los estímulos sensoriales son transmitidos a la corteza por vía talámica (provenientes del estriado, ganglios basales, etc.). Precisamente, estos núcleos dependen de la acción dopaminérgica inhibitoria y glutaminérgica excitatoria.
En un comienzo, la esquizofrenia tendría una hiperglutaminergia tóxica producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de glutamatos, aspartatos y cisteína de los espacios intracelulares a los extracelulares (excitotoxinas, EAA).
Este tipo de alteraciones tóxicas se observa en demencias por traumas cerebrales y en la esclerosis lateral amiotrófica asociada con Parkinson y Alzheimer (de Guam) (producida por la ingestión de beta-metilaminoalanina contenida en una semilla).
Todas estas demencias poseen un metabolismo alterado de cisteína. Algunas hipótesis sostienen que este tipo de EAA podría estar presente en la madre embarazada, pasar al feto en la gestación y producir lesiones cerebrales en un receptor NMDA hipersensible.
La fenilciclidina es conocida por sus acciones psicotomiméticas indistinguibles de los síntomas esquizofrénicos; es antagonista del receptor NMDA.
Sin embargo, la hiperdopaminergia de la esquizofrenia produciría una hipofunción del glutamato.
El receptor NMDA sólo podría recuperar su estimulación citando el glutamato se liberara, por la acción bloqueante dopaminérgica, de los neurolépticos (la milacemida se está ensayando clínicamente en tal sentido) (ver cap. 1, 1-14)
Opiáceos (receptor sigma)
Siempre se ha sostenido la hipótesis de un «agente tóxico-psicótico endógeno», como por ejemplo las sustancias transmetiladas. Hoy, en cambio, el interés está centrado en el receptor opioide (sigma), que es capaz de producir alucinaciones cuando se une al analgésico pentazocina.
La remoxiprida y el haloperidol tienen débil antagonismo sigma. Algunos antagonistas sigma se han ensayado con éxito relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).