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6-22. Tratamientos farmacológicos antidepresivos de alternativa
Son tratamientos farmacológicos o somáticos, cuya eficacia antidepresiva no ha alcanzado los estándares de comprobación que tienen los grupos anteriores, o bien su utilización en fase IV no permite ser concluyente todavía. Con excepción de la terapia elctroconvulsivante (TEC), su uso es coadyuvante y no se los puede considerar potenciadores del tratamiento (cuadro 33).
1) Fármacos GABA-activos
a) Benzodiazepinas
Algunos estudios proclamaron la utilidad de algunas triazolobenzodiazepinas en la depresión, principalmente alprazolam y adinazolam a dosis altas. Otros los han contradicho. Estos fármacos no han sido cuidadosamente estudiados en pacientes internados con depresiones severas ni en tratamientos mayores a seis meses de duración y hay muchos autores que siguen la extendida noción de que sus propiedades elevadoras del ánimo son más débiles que las de las drogas de referencia.
Es notable que ambas drogas parezcan disminuir la función de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), lo que lleva a las teorías de desregulación neurobiológica del estrés y su vinculación con la ansiedad-depresión.
El clonazepam, que tiene la peculiaridad de aumentar la síntesis de serotonina, es efectivo en la crisis maníaca pero de dudosa acción como anticiclante. Los estudios en las depresiones unipolares uniformaron buenos resultados, pero también hay datos contradictorios.
El riesgo de engendrar dependencia, más severa con dosis más altas, es una fuerte objeción a su uso como antidepresivo.
Cuadro 33. Tratamientos farmacológicos antidepresivos de alternativa
Cuadro 34. Duración del tratamiento psicofarmacológico antidepresivo
Cuadro 35. Eficacia y riesgo de los fármacos utilizados para potenciación del tratamiento antidepresivo
b) Fármacos agonistas GABA
El hecho de que variados tratamientos antidepresivos induzcan una superpoblación de receptores GABA-B (que tienen funciones neuromodulatorias) ha conducido a enfocar la atención en fármacos agonistas que inducen superpoblación del receptor (up-regulation).
El progabide se utiliza en Europa como antiepiléptico y es un agonista mixto A-B. En estudios con pacientes epilépticos, se ha observado que posee propiedades antidepresivas. Los primeros estudios indican una tasa de respuestas del 60-70 % en comparación con tricíclicos, persistiendo dudas relacionadas con su hepatotoxicidad.
Esto indujo el desarrollo del fengabine, agonista GABA-B indirecto, con perfil similar al de los antidepresivos en la experimentación animal. Los primeros resultados fueron alentadores y deberá pasar aún la prueba del tiempo.
En cambio, el baclofen no ha dado buenas respuestas terapéuticas, a pesar de ser un agonista GABA-11 bastante selectivo.
2) Fármacos serotoninérgicos no IRSS
a) Agonistas 5-HT1A
El principal representante es la buspirona, correspondiente a la familia de las azapironas. Comercializada como ansiolítico, no actúa sobre la transmisión GABA sino por sus propiedades agonistas del receptor 5-HT1a que tiene ubicación tanto presináptica como postsináptica.
Produce despoblamiento del receptor presináptico, lo cual tal vez tenga que ver con la latencia en la acción, que recuerda la de los antidepresivos. El metabolito principal de la buspirona y de la ipsapirona (IPP o 1-(2-pirimidil)piperazina) resulta antagonista alfa-2 presináptico.
Estos agonistas están siendo estudiados como antidepresivos, dada su acción sobre las vías de serotonina. Se han comunicado algunos resultados positivos en depresiones con ansiedad, pero se necesitan nuevos estudios para conocer su real potencia) antidepresivo.
b) Antagonistas 5-HT2
El receptor 5-HT2 atrae la atención de diversas ramas de la psicofarmacología. Además de una presunta participación en la sintomatología negativa de la esquizofrenia, es sabido que numerosos tratamientos antidepresivos inducen su despoblamiento.
La ritanserina es el más conocido de sus antagonistas. Antagoniza también al receptor 5-HT 2C’ implicado en la ansiogénesis, y se ha mostrado eficaz como ansiolítico en estudios preliminares. Varios estudios doble ciego han demostrado su utilidad en el trastorno distímico y se especula sobre su utilidad en la «depresión doble». Las evidencias sobre su acción en la depresión mayor son poco concluyentes, y el fármaco se está desarrollando actualmente para el tratamiento del abuso de alcohol y cocaína
c) Otros fármacos serotoninérgicos
Otras posibilidades se están explorando, como por ejemplo combinar agonismo 5-HT1A con antagonismo 5-HT2 2 (adatanserin, etc.). Otra vía en desarrollo, totalmente experimental, es la de fármacos que aumenten las concentraciones cerebrales de serotonina.
3) Fármacos de acción en segundos mensajeros
a) Metilantes
El S-adenosil-metionina (SAMe) es un donante de metilos en los procesos de transmetilación.
Su mecanismo de acción es complejo y poco entendido. Parece aumentar el turnover de serotonina y, en menor grado, incrementar la función dopaminérgica, así como también los niveles de ácido fólico. Su acción más interesante, por lo que arbitrariamente se lo agrupó en esta sección, proviene de que, por su carácter de donador de metilos, interviene en las metilaciones de membrana, aumentando la conversión de fosfatidiletanolamina o fosfatidilserina e incrementando de esa forma la fluidez de la membrana, con la consiguiente facilitación del acoplamiento de las subunidades receptoras -proteínas G- segundos mensajeros.
Su administración exacerba los síntomas psicóticos en pacientes esquizofrénicos y maníacos.
Los estudios abiertos y de doble ciego, comparados con los de la clomipramina, revelan un buen efecto antidepresivo pocos días después de haberse administrado 150-300 mg/día por vía intravenosa. Algunos estudios efectuados por vía parenteral concluyeron que el SAMe tiene una eficacia similar a la de los tricíclicos y superior a la del placebo.
La tolerancia es muy buena, con la notable excepción de una incidencia llamativa de switches maníacos.
Con el fin de asegurar su absorción, se prefiere la administración intravenosa de 50-200 mg/día diluidos en 250 cm de solución dextrosada, una a dos veces al día durante un lapso de 30 días. La vía intramuscular se puede utilizar si se recuerda que el solvente tiene lidocaína en el caso de pacientes geriátricos. La vía oral es, en principio, dudosa, por ser el SAMe altamente inestable. Esto ha conspirado contra un mayor desarrollo de la droga. Las dosis son obviamente mucho más altas (500 a 1600 mg).
b) Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los fármacos que inhiben la fosfodiesterasa pueden ser candidatos teóricos a tener acción antidepresiva. El aumento del AMPc inducido por la activación del receptor beta-adrenérgico es contrarrestado por la fosfodiesterasa. De esta manera, su bloqueo resultaría en un incremento ulterior de la función de la proteinoquinasa A.
Basados en estos argumentos se ha ensayado el rolipram, con resultados conflictivos. En la depresión mayor se ha comparado desfavorablemente con la amitriptilina.
c) Inositol
El inositol es un precursor del ciclo del inositol-trifosfato. Sus niveles en LCR se han detectado disminuidos en los pacientes con depresión.
Un estudio doble ciego utilizando 12 g/día lo mostró superior al placebo.
4) Fármacos agonistas beta
Son agonistas de la transmisión noradrenérgica y despueblan al receptor beta-adrenérgico; ambos mecanismos son presumiblemente antidepresivos.
El primero en investigarse fue el salbutamol en un ensayo no controlado de infusiones, y en otro contrastado con la clomipramina.
El problema de esta droga es su escasa biodisponibilidad y sus dificultades en atravesar la barrera hematoencefálica. Si bien el clenbuterol no tiene ese inconveniente, las investigaciones no son concluyentes.
Como dato interesante, tanto el salbutamol como otro agonista que atraviesa mal la barrera hematoencefálica, el pirbuterol, fueron ensayados en pacientes resistentes, logrando sólo mejorías transitorias.
5) Fármacos potenciadores de antidepresivos
Se agrupan aquí los compuestos que no son vigorosos antidepresivos por derecho propio, sino que su papel principal lo cumplen como coadyuvantes de otros tratamientos. Algunos incluyen en este grupo los psicoestimulantes en virtud de que, en algunos países, la práctica es adjuntarlos al tratamiento vigente.
a) Precursores
L-triptófano y 5-Hidroxi-triptófano
La síntesis de serotonina depende de la oferta de triptófano presente en la circulación sanguínea. Los hidratos de carbono, la insulina circulante y las hormonas tiroideas son factores que determinan su concentración en el torrente sanguíneo. A su vez, el aumento de la serotonina circulante provoca la inhibición de la triptófano-pirrolasa, con el consiguiente aumento de sus niveles.
Para atravesar la barrera hematoencefálica, compite con otros aminoácidos, como la tirosina y la triptamina, por lo que se aconseja administrarlo con comidas de alto contenido hidrocarbonado y bajo tenor proteico.
La piridoxina (vitamina B 6) y el ácido ascórbico (vitamina C) potencian el ritmo de conversión del triptófano en serotonina. El ácido nicotínico (vitamina B 3) y el allopurinol inhiben la enzima triptófano-pirrolasa, evitando la conversión de triptófano en quinurenina, que es su principal producto de excreción urinaria, aumentando así la oferta de triptófano hacia la vía metabólica que conduce a la serotonina.
El 5-hidroxi-triptófano tiene su razón de ser porque se convierte rápidamente en serotonina, a juzgar por el aumento de 5-HIAA que se observa en el LCR.
Desde 1970, se condujeron un gran número de estudios doble ciego con la intención de averiguar si el L-triptófano o el 5-Hidroxi-triptófano tenían propiedades antidepresivas. Una revisión de 1980 concluyó que el triptófano como monoterapia de la depresión fue efectivo en sólo 4 de 12 ensayos, mejorando al 35 % del total de pacientes, lo que es comparable a la tasa de un placebo.
También hay razones para suponer el valor potenciador del triptófano: induciría una mayor oferta de serotonina en la sinapsis, a la que se le está sumando inhibición de la recaptación (IRSS), del catabolismo (IMAO) o facilitación de la transmisión por obra de un antidepresivo convencional. Este enfoque también ha sido puesto a prueba, en ocasiones con rigurosos diseños, y con buenas respuestas.
Puede decirse que el agregado de L-triptófano a un tratamiento con IMAO produce una respuesta más rápida y sólida. No sucede lo mismo si se intenta potenciar algún tricíclico clásico, con la posible excepción de la clomipramina y, tal vez, los IRSS. En estos últimos casos se deberá controlar la aparición del síndrome serotoninérgico central.
La FDA retiró en 1990 el triptófano del mercado norteamericano debido a la aparición de informes sobre un síndrome de mialgias incapacitantes y eosinofilia, pero luego se comprobó que se debía a contaminantes presentes en el aminoácido preparado por una compañía japonesa. Las dosis del triptófano oscilan entre 2 y 10 gramos/día y las del 5-hidroxi-triptófano, entre 50 y 500 mg/día.
Fenilalanina
En nuestro país, Fischer sostuvo que la feniletilamina (FEA) es el transmisor neuroquímico del sistema ergotrópico. Pudo demostrar valores disminuidos de FEA en la depresión y aumentados en la manía.
La administración de FEA debió ser abandonada por sus efectos colaterales. En cambio, la forma dextrógira de la fenilalanina se convierte en FEA, la que a su vez es metabolizada por la MAO-B.
Su eficacia ha sido objeto de controversias; se la ha abandonado como monodroga y su uso como coadyuvante ha decaído.
Tirosina
La limitación principal de este aminoácido precursor de dopamina y noradrenalina es que -al contrario que el triptófano- su concentración no determina, salvo condiciones excepcionales, la síntesis de los neurotransmisores, ya que el paso limitante está dado por la cantidad de tirosina-hidroxilasa.
Hay pocos y breves estudios sobre este aminoácido, solo o en combinación con L-triptófano, por lo que la información de que se dispone es muy limitada.
6) Fármacos liberadores y agonistas dopaminérgicos
La levodopa es un precursor de la dopamina. Seguramente también produce noradrenalina, ya que luego de su administración aumentan los niveles de HVA y de MOPEG. La levodopa es capaz de desencadenar episodios maníacos en enfermos con depresiones de tipo bipolar, así como crisis psicóticas con alucinaciones, descritas en los pacientes con enfermedad de Parkinson. El paciente «convive» con las alucinaciones -ya que la administración de levodopa es de por vida-, en general con poca angustia y buena distancia afectiva de ellas. A veces es necesario continuar su administración; entonces será imprescindible el empleo de antipsicóticos atípicos.
Este precursor no produce efectos antidepresivos útiles, y puede tener, según algunos autores, un efecto sobre el retraso psicomotor en pacientes con ácido homovanílico disminuido.
La bromocriptina comenzó a utilizarse como inhibidor de la secreción de prolactina en el síndrome de galactorrea-amenorrea en la mujer, y en la impotencia sexual por hiperprolactinemia en el hombre.
Partiendo de la hipótesis de que involucra a la dopamina en la enfermedad bipolar, se la ha ensayado en dosis de 2,5 a 10 mg/día en las depresiones bipolares. Los resultados han sido contradictorios, y una revisión reciente de la literatura al respecto sigue consignando que la utilidad antidepresiva de la bromocriptina, como la del piribedil (otro agonista), debe ser aún demostrada. Otro tanto debe pensarse del pergolide, del que se dispone un solo estudio abierto.
Los estimulantes comparten propiedades liberadoras de dopamina e inhibidoras de su recaptación, así como de la noradrenalina, a excepción, en este caso, de la pemolina. Desde la década de 1930 se utilizó anfetamina para tratar a depresivos, pero 20 años después, al conocerse sus propiedades adictivas y psicotizantes, fue disminuyendo su uso hasta que el advenimiento de los antidepresivos determinó que se dejara de administrar en la mayoría de los casos.
Los otros dos estimulantes más conocidos actualmente son el metifenidato y la pemolina.
Una exhaustiva revisión de las propiedades antidepresivas de estos compuestos halló que, a causa de su antigüedad, no existen estudios basados en los estándares de la metodología actual, por lo que las conclusiones a las que puede arribarse son sólo superficiales y comparables a simples ensayos abiertos. En total se publicaron 444 casos, de los cuales se observó mejoría en 273, apenas inferior a la tasa conocida para los antidepresivos. Un estudio sobre la pemolina (n=20) le halló, en condiciones doble ciego, ventajas sobre el placebo.
En la experiencia sobre estimulantes siempre ha llamado la atención un subgrupo de pacientes, difícil de precisar, variable según los autores, generalmente enfermos con depresión no endógena que no responden a los tricíclicos o a los IMAO y que mejoran notablemente con estimulantes sin padecer inconvenientes de abuso o dependencia. Dejando bien en claro que éstas son alternativas a considerar en caso de falta de respuesta a los tratamientos tradicionales y para las que se requiere experiencia, quienes han tratado de caracterizar los rasgos que permitan predecir este tipo de respuesta han perfilado los siguientes grupos de pacientes:
– con antecedentes de respuesta anímica favorable a las anfetaminas en el pasado, consumidas por largos períodos de tiempo sin abusar de ellas,
– con distimia subafectiva;
– con antecedentes de trastorno por déficit de atención con hiperactividad;
– muy debilitados por enfermedades físicas o vejez.
Las estimulantes se utilizan, a veces, como tratamiento de potenciación. La experiencia es limitada: 7 de 13 pacientes mejoraron en el estudio abierto más importante donde el estimulante se agregó a tricíclicos, a IMAO o a ambos. Si bien no se informaron incidencias adversas graves, este tipo de tratamiento debería conducirse con extrema precaución, y en enfermos resistentes en los que se hayan ensayado otros métodos más seguros y comprobados.
7) Endorfinas y fármacos antagonistas de opiáceos
El rol que cumplen las endorfinas en la esquizofrenia y en los trastornos afectivos permanece aún incierto. Las relaciones entre las drogas opiáceas y los estados de ánimo, conocidas ya en épocas de Hipócrates, así como la pronta disponibilidad de agonistas y antagonistas, condujo a ensayos en pacientes depresivos con el fin de revelar algún «disbalance endorfínico».
La administración de ß-endorfina intravenosa no obtuvo mejoría y sí algunos síntomas de empeoramiento. Tampoco se pudieron lograr conclusiones claras con la administración de antagonistas.
La observación de que la buprenorfina, agonista opiáceo parcial, tenía propiedades elevadoras del ánimo en el posoperatorio, condujo a un ensayo doble ciego en 13 pacientes con depresión mayor, y sin respuesta a la «terapia timoléptica convencional». El 50 % tuvo respuesta muy favorable a una dosis sublingual de 0,2 mg/día.
8) Hipérico
El extracto de hipérico es una sustancia que deriva de una planta: Hypericura Perforatum, llamada también «hierba de Sanjuan». La hipericina y la pseudohipericina son los constituyentes activos, que se utilizan en los estudios de farmacocinética. En Alemania se lo indica en una gran variedad de tratamientos homeopáticos.
Su mecanismo de acción sería por inhibición de la recaptación de serotonina. En menor grado actuaría sobre la noradrenalina y la dopamina, además de la interleuquina-6, que libera cortisol.
Los estudios doble ciego, en depresiones leves y moderadas (que tienen un alto efecto placebo), mostraron una buena respuesta en dosis de 900 mg/día.
Los efectos adversos fueron náuseas, vómitos y pesadez abdominal.