B) Clasificación según la estructura química
Los derivados fenotiazínicos se constituyen a partir de dos ciclos bencénicos condensados con azufre, siendo las sustituciones más importantes en las posiciones 2 y 10.
Las sustituciones electronegativas, particularmente las sustancias halogenadas en la posición del radical 2 (derivados alifáticos, clopromazina), incrementan la eficacia, es decir que aumentan un determinado tipo de acción.
Para que las fenotiazinas actúen sobre determinados receptores específicos (especificidad) es necesario que se intercalen tres átomos de carbono entre el nitrógeno del anillo central en la posición 10 y la cadena lateral.
Los derivados fenotiazínicos con cadena lateral piperidínica (tioridazina) poseen poderosos efectos anticolinérgicos y menores efectos extrapiramidales y antidelirantes.
Por el contrario, los derivados fenotiazínicos con cadena lateral piperazínica (trifluoperazina), en los cuales los nitrógenos se ciclizan en posición 10, tienen mayores efectos extrapiramidales y menores efectos anticolinérgicos.
La esterificación con un ácido graso en el hidroxilo libre permite obtener compuestos solubles en el tejido adiposo que se liberan lentamente durante 3-4 semanas, como por ejemplo el enantato de flufenazina.
Reemplazando el nitrógeno en posición 10 por un carbono se obtienen estructuras similares a las fenotiazinas, denominadas tioxantenos. Su actividad se puede incrementar sustituyendo los radicales laterales por cadenas piperazínicas (tiotixeno).
En 1958 fueron descubiertas las butirofenonas derivadas del ácido gammaaminobutírico.
La cadena lateral piperidínica incrementa la potencia de las butirofenonas; su actividad farmacológica es similar a la de las fenotiazinas piperazínicas. La difenilbutilpiperidina es un isómero de la butirofenona. Al cambiar espacialmente la molécula aumenta su acción antidopaminérgica y prolonga la duración de su acción (pimozida, fluspirileno).
A partir de 1966 se desarrolló un grupo de sustancias que poseen un núcleo central heptagonal semejante al de los antidepresivos tricíclicos, pero que al tener una cadena lateral piperazínica se comportan farmacológicamente de forma similar a las fenotiazinas.
Se conformaron así las dibenzodiazepinas (clozapina, olanzapina), que incluyen un nitrógeno en su anillo heptagonal; las dibenzozapinas (perlapina) con un hidrógeno; las dibenzotiazepinas (loxapina) con un radical de oxígeno.
La demetilación de esta última en la cadena piperazínica origina el antidepresivo amoxapina que posee efectos antipsicóticos y extrapiramidales.
La clozapina posee intensos efectos sedantes, antidelirantes y anticolinérgicos con acciones extrapiramidales prácticamente nulas.
Un nuevo derivado de los indoles se comercializa con el nombre de molindona en Estados Unidos. Su ventaja más importante sería su menor efecto sobre el aumento de peso en los tratamientos crónicos.
Las sustancias químicas con mayor potencia (dosificables en decenas de miligramos) poseen mayores efectos extrapiramidales, en tanto que las de menor potencia (dosificables en centenas de miligramos) tienen mayores efectos sedantes y anticolinérgicos. No debe confundirse la potencia con la eficacia de un psicofármaco. La potencia es un valor relativo comparativo en miligramos entre fármacos que registran efectos farmacológicos similares con dosis diferentes. Es poco importante si la dosis para conseguir determinados efectos se mide en décimos, cientos o miles de miligramos siempre y cuando estas diferencias no sean molestas en el manejo clínico.
En cambio, teniendo en cuenta la eficacia, puede descalificarse un psicofármaco por no producir las acciones esperadas en el experimento o en la clínica, independientemente de las dosis administradas.
A. Derivados fenotiazínicos
1 ) Con cadena alifática: Acepromazina, Ciamepromazina, Clorpromazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Metoxipromazina, Promazina, Prometazina, Propiomazina, Trifluopromazina.
2) Con cadena piperidínica: Pipotiazina, Properciazina, Tioridazina.
3) Con cadena piperazínica: Butilpiperazina, Dixirazina, Flufenazina, Oxalflumazina, Perfenazina, Proclorperazina, Tioproperazina, Trifluoperazina.
B. Derivados de las butirofenonas
Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Fluanizona, Haloperidol, Lemperona, Pipaperona, Risperidona, Trifluoperidol.
C. Otros grupos:
1) Derivados difenilbutilpiperidínicos: Carpipramina, Fluspirileno, Penfluridol, Pimozida.
2) Derivados del tioxanteno: Clopentixol, Cloroprotixeno, Flupentixol, Tiotixeno, Zuclopentixol.
3) Derivados dibenzodiazepínicos: Clozapina, Olanzapina, Zotepina.
4) Derivados dibenzotiazepínicos: Clotiapina, Metiapina, Octoclotepina, Quetiapina.
5) Derivados dibenzooxazepínicos: Loxapina.
6) Derivados dibenzozazepínicos: Perlapina, Fluperlapina.
7) Derivados de la benzamida: Amisulprida, Metoclopramida, Prosulprida, Remoxipride, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida.
8) Derivados indólicos: Molindona, Oxypertina.
9) Otros: Baclofén (no usado como antipsicótico), Butaclamol, Zyprasidona.
Interacciones
Los neurolépticos potencian los efectos depresores de otros psicofármacos, de los analgésicos y del alcohol. Los derivados fenotiazínicos, en especial la clorpromazina, disminuyen los efectos antidiabéticos de la tolbutamida e imponen un ajuste de las dosificaciones habituales de agentes antihipertensivos (debrisoquina, guanetidina, etc.).
Aumentan la tolerancia a los anticoagulantes (en caso de discontinuarlos, se debe disminuir la dosificación de los anticoagulantes, a fin de evitar hemorragias).
Los antiácidos que contienen aluminio y magnesio impiden la absorción gastrointestinal de la clorpromazina.
Los antiparkinsonianos disminuyen la concentración plasmática de los neurolépticos, en pacientes jóvenes y casos agudos (41 %), y en menor proporción en ancianos y crónicos.
También se ha descrito el empeoramiento del cuadro psicótico cuando se agrega un agente anticolinérgico (la benzotropina puede provocar ideación paranoide en dosis de 4mg./d, en combinación con haloperidol o clorpromazina)
Las demás interacciones se pueden observar en los siguientes cuadros:
Cuadro 30. Interacciones de los antipsicóticos con otros fármacos, por interferencia a nivel de los citocromos
Cuadro 31. Interacciones medicamentosas de los antipsicóticos
