3-10. Esquizofrenia resistente
Aun con «criterios blandos» de resistencia a neurolépticos convencionales, debe efectuarse siempre el pasaje a los atípicos, antes de intentarse otras combinaciones. Hasta el presente la clozapina ha tenido mayor eficacia en pacientes resistentes, frente a clorpromazina y haloperidol. Quedan aún por demostrar las diferencias de efectividad (en estos pacientes) entre clozapina y risperidona u otros nuevos fármacos.
Los pacientes que se mantienen psicóticos de manera prolongada, pese al tratamiento neuroléptico, han sido un grupo en general poco investigado.
Esta falta de interés se ha debido a considerar la esquizofrenia como una única enfermedad y a que los pacientes que no mejoran no serían diferentes de otros, sino que estarían enfermos más severamente.
La teoría de la esquizofrenia como única enfermedad y la hipótesis dopamínica, como causa primaria, contribuyeron poco al desarrollo psicofarmacoterapéutico.
En la última década la habilidad de los investigadores para realizar estudios no cruentos cerebrales llevaron a la discusión de la idea de diferentes subtipos de esquizofrenia.
Dada la similitud entre los pacientes esquizofrénicos severamente deteriorados y el progresivo deterioro de la demencia precoz, descripta por Kraepelin, se designó a estos pacientes kraepelinianos».
Varios ítemes se han asociado al mal pronóstico: ausencia de respuesta al tratamiento neuroléptico clásico, mayores tiempos de hospitalización, comienzo temprano, anormalidades cerebrales, síntomas negativos, ausencia de síndrome afectivo, desórdenes familiares del espectro esquizofrénico, etc.
Por otra parte no está del todo determinado si estos pacientes constituyen un grupo que merece una categoría diferente como subgrupo o forma parte de un continuum hacia la cronicidad y la severidad.
Esto ha llevado a investigar sobre factores fenomenológicos, demográficos y/o biológicos que pudieran estar asociados a la pobre respuesta terapéutica y, por otra parte, a la exploración de estrategias terapéuticas alternativas que ofrezcan algún beneficio a este subgrupo de pacientes.
En realidad la respuesta a los neurolépticos típicos ha sido en general eficaz a nivel de síntomas positivos pero resta en muchos pacientes un severo déficit cognitivo que parece ser primario, que es altamente incapacitante y parece responder mejor a los neurolépticos atípicos.
La clozapina por ejemplo es un poderoso agonista M4, acción que aumenta la actividad colinérgica, por lo que podría mejorar los déficit cognitivos.
Desde el punto de vista clínico, se considera que un paciente esquizofrénico es resistente cuando manifiesta síntomas positivos de manera continua o reiteradas reinternaciones en lapsos cortos, siempre y cuando se conozca que el tratamiento psicofarmacológico haya sido medianamente adecuado. Son considerados resistentes aquellos pacientes que presentan:
1. Falta de respuesta o persistencia de:
a) un síntoma positivo de forma marcada;
b) varios síntomas negativos y positivos de forma leve o moderada, luego del empleo de por lo menos dos neurolépticos de diferentes grupos químicos en dosis equivalentes a 1000 mg o más de clorpromazina por día, durante un período de por lo menos seis semanas cada uno.
2. Reacciones adversas severas o intratables, de tipo neurológico.
Los criterios propuestos por Kane y otros en 1988 son más rigurosos:
a) Histórico: no hubo período de buen funcionamiento durante cinco años, empleando por lo menos dos neurolépticos de diferentes grupos químicos en dosis equivalentes a 1000 mg por día de clorpromazina durante un período de seis semanas cada uno.
b) Sincrónico: puntaje en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) de por lo menos 45 y puntaje de 4 en la Clinical Global Impression Scale (escala de impresión clínica global: moderadamente enfermo), o por lo menos 4 puntos en dos de los siguientes cuatro ítemes de BPRS: desorganización conceptual, ideación paranoide, contenido inusual del pensamiento, conducta alucinatoria.
3. Prospectivo: descenso menor del 20 % en el puntaje total de BPRS, respecto del nivel basal, o un puntaje mayor de 35, o mayor de 3 en CGIS, después de seis semanas de tratamiento con 60 mg/día de haloperidol.
En realidad, esta exagerada puntillosidad para determinar la resistencia sirvió para que este tipo de pacientes se tratase con clozapina y se demostrase su eficacia. Corroborado hoy por nuevos estudios comparativos con haloperidol luego de 29 semanas de tratamiento la mejoría fue del 60 % vs del 12 % comparado en el grupo que recibió haloperidol. Por el contrario los estudios comparativos con risperidona mostraron eficacias similares.
El criterio para evaluar la respuesta deficiente al tratamiento en aquellos pacientes que no pueden ser considerados resistentes no es absoluto: es una decisión tomada entre el paciente, su familia, el equipo tratante y el testeo de la función neuropsicológica: memoria, atención, etc.
Si se justifica una diferencia entre ambas determinaciones, la conducta terapéutica apuntaría, en el caso del paciente con respuesta deficiente, a tener más en cuenta los factores anteriormente enumerados. En general, se apunta a evaluar y modificar el factor psicofarmacológico.
En cuanto a los mecanismos implicados, los hallazgos no son decisivos. Existen diferencias entre pacientes en cuanto a la correlación entre la concentración plasmática y la respuesta terapéutica a la droga.
Ello dio lugar a la hipótesis de que a pesar de una buena biodisponibilidad de la droga, habría diferencias individuales en la ocupación de receptores dopaminérgicos (DA). Sin embargo, existe una correlación lineal entre el aumento de concentración plasmática de la droga y el porcentaje del bloqueo de receptores.
Se observa una escasa diferencia, que no es significativa, entre pacientes con buena y mala respuesta en el porcentaje de disminución de disponibilidad de receptores (bloqueo) en una zona de importancia como es el cuerpo estriado.
Por lo tanto, no se han podido justificar las diferencias por el nivel de ocupación de receptores. Es posible que existan diferencias biológicas entre subgrupos de pacientes esquizofrénicos, en los que la actividad dopaminérgica no es crítica para la fisiopatología.
Otra hipótesis es que existan alteraciones funcionales del sistema dopaminérgico en el turn-over de dopamina u otras, que no se visualizan con métodos de medición de alteraciones estadísticas (ocupación de receptores).
Antes de determinar que un paciente es resistente al tratamiento, deberían profundizarse por medio de la historia clínica y los exámenes complementarios los diagnósticos diferenciales con los trastornos afectivos, de ansiedad, obsesivo-compulsivos y las patologías orgánicas, como tumores frontales y la epilepsia temporal, y finalmente revisar las predicciones clínico-biológicas de respuesta neuroléptica.
Entre los exámenes más específicos, las variaciones del nivel de eliminación urinaria de ácido homovanílico (HVA) son útiles como predictoras y para la orientación diagnóstica.
Por otro lado, si bien los niveles plasmáticos de la droga en sangre no siempre son correlativos a la respuesta terapéutica, las concentraciones muy por debajo del nivel inferior del rango considerado terapéutico, especialmente en pacientes considerados resistentes, deben conducir al incremento de la dosis; esta conducta debe adoptarse en pacientes resistentes, aun cuando presenten concentraciones que se encuentren dentro del rango terapéutico.
En los casos de concentración muy baja o no detectable, otra conducta posible es recurrir a las drogas de depósito, que mantienen estable la concentración plasmática.
Una causa posible de baja concentración es el uso concomitante de drogas con actividad inductora enzimática, como la clorpromazina.
Por último, una vez confirmado el carácter de resistencia al tratamiento, la indicación es administrar drogas neurolépticas atípicas, siendo la clozapina de primera elección. De no ser posible su prescripción por los riesgos de efectos adversos, el esquema posible es intentar otra droga atípica y ensayar alguna de las combinaciones con anticonvulsivantes, antidepresivos o benzodiazepinas.
Cuadro 35. Tratamiento combinado con otros psicofármacos en la esquizofrenia resistente
El uso de anfetaminas se encuentra en investigación. Los antidepresivos deben utilizarse luego de la fase subaguda de la enfermedad, es decir, al año de la crisis aguda. Deben administrarse concomitantemente con antipsicóticos y aun así controlar posibles reactivaciones agudas.
Existen trabajos que han estudiado los beneficios del lorazepam en la catatonía.
En relación con la electroconvulsivoterapia, existen evidencias de su valor en el tratamiento de la esquizofrenia aguda, especialmente en pacientes con catatonía y síntomas suicidas. Son mínimas las pruebas de su utilidad en pacientes resistentes, ya sea como única indicación o combinada con neurolépticos, aun cuando produzca mejoría sintomática, la respuesta es transitoria y seguida de recaídas. Dado que se necesitan múltiples aplicaciones de mantenimiento para llegar a una sustancial mejoría, se aumenta el riesgo de pérdida de memoria importante.
Las combinaciones con benzodiazepinas, si bien no tienen acción, al provocar la inhibición de la activación del estrés, por actuar en el sistema dopaminérgico cortical prefrontal, servirían como ayuda sintomática.