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6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos
(Según la inhibición de la recaptación o el bloqueo de los receptores.) La elección de¡ antidepresivo adecuado, así como de las estrategias para la adherencia al tratamiento (compliance), dependen del conocimiento de las acciones colaterales. Es en este campo donde los mecanismos de acción se conocen mucho mejor, lo que influye de manera acentuada sobre la racionalidad de las prescripciones.
Acciones colaterales por inhibición de la recaptación
1) Inhibición de la de noradrenalina: está relacionada con la aparición de temblores, taquicardia, insomnio y disfunción eréctil. Explica el sinergismo en los efectos presores de las aminas simpaticomiméticas, así como la interferencia en los efectos antihipertensivos de la guanetidina, fármaco que debe ser captado por el terminal sináptico para llevar a cabo su acción.
Un efecto colateral precoz resulta ser la activación que se observa en algunos enfermos al comienzo del tratamiento, acompañada de temblor fino, taquicardia, nerviosismo y sensación de alerta. Conociendo el mecanismo de inhibición de la captación adrenérgica que la genera, pueden indicarse bloqueantes beta, con lo que no será necesaria la interrupción del tratamiento.
2) La inhibición de la captación serotoninérgica subyace a la aparición de trastornos gastrointestinales, disfunción sexual y efectos extrapiramidales, que son indirectos. Es requisito para la producción del síndrome serotoninérgico central ante el agregado de IMAO o L-triptófano.
3) La inhibición, de la recaptación dopaminérgica prefigura poder de agravación de las psicosis, así como utilidad para el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson. Las potencias relativas para la inhibición de la recaptación de las distintas aminas biógenas se pueden observar en el cuadro 16.
Acciones colaterales por el bloqueo de los receptores
Los antidepresivos interactúan, de manera significativa, con varios receptores (que es clínicamente ostensible)
1) Acción, sobre el receptor muscarínico
Esta acción ya ha sido comentada (ver cap. 3, 3-6).
Resulta una acción propia de los tricíclicos clásicos, y, solamente la paroxetina y la mirtazapina, esta última a dosis muy altas, pueden tener alguna acción en pacientes sensibles. Los IRSS no muestran selectividad por los distintos subtipos del receptor. Los efectos colaterales resultantes tienen importancia en determinados
pacientes, que se ven expuestos a un empeoramiento por el uso de fármacos.
Resulta una acción propia de los tricíclicos clásicos, y solamente la paroxetina y la mirtazapina, esta última a dosis muy altas, pueden tener alguna acción en pacientes sensibles. Los IRSS no muestran selectividad por los distintos subtipos del receptor,
Los efectos colaterales resultantes tienen importancia en determinados pacientes, que se ven expuestos a un empeoramiento por el uso de fármacos que presentan efectos anticolinérgicos: glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática, megacolon y constipación crónica.
La acción antimuscarínica es responsable de un grave efecto colateral, como el delirio por «síndrome anticolinérgico central». El bloqueo de los canales rápidos de sodio, también propio de los tricíclicos, contribuye en alguna medida, ya que las neuronas son células excitables. Deberá tenerse en cuenta la predisposición que los pacientes ancianos presentan para este grave efecto adverso: la incidencia de confusión mental por antidepresivos en un estudio sobre 150 pacientes, 13 %) aumentó en función de la edad, llegando al 50 % en la década de los 70 años. La medicación concomitante puede ayudar, ya que esta población etaria suele estar en tratamiento con otros anticolinérgicos.
El glaucoma crónico no debería obstar el uso de tricíclicos clásicos, los que pueden emplearse si se recurre al oftalmólogo para frecuentes tonometrías oculares y ajuste de las dosis de los fármacos que suministra. El glaucoma agudo de ángulo estrecho constituye, al contrario, una emergencia médica, que impone la suspensión inmediata de la medicación y el tratamiento oftalmológico con mióticos o colinérgicos.
La visión borrosa en la vista cercana por parálisis de la acomodación no suele responder al intento de corrección con gotas oftálmicas. Se aconseja, de ser necesario, el uso de anteojos para leer de cerca.
2) Acción sobre el receptor a!fa 1
Los tricíclicos clásicos y el trazodone tienen una potencia considerable sobre el bloqueo del receptor alfa-1, en menor grado el nefazodone y la mianserina. Este bloqueo a nivel del SNC está vinculado claramente a la inducción de somnolencia y de sedación, correlación que se desprende fácilmente de sus potencias relativas. También se lo relaciona con la producción de hipotensión ortostática, aunque aquí la correlación no es del todo clara. La imipramina es el tricíclico clásico más frecuentemente asociado a este efecto. La viloxazina es el antidepresivo menos potente en el bloqueo.
3) Acción sobre el receptor alfa-2
Explica la aparición de antagonismo con drogas de la farmacología cardiovascular que estimulan este receptor, así como la posibilidad de aparición de priapismo, como sucede en raras ocasiones con los bloqueantes alfa-2. En líneas generales, los antidepresivos no son bloqueadores poderosos de este receptor, con excepción de la mianserina y la mirtazapina, seguidas del trazodone y la trimipramina. Curiosamente no hay informes de priapismo con el uso de la mianserina, la que in vivo no antagonizaría la clonidina, como podría desprenderse de esta propiedad.
4) Acción sobre el receptor histamina-1
De las acciones farmacológicas que podrían llamarse no-antidepresivas ésta es la más vigorosa. Muchos tricíclicos provienen del estudio de antihistamínicos. Recordemos que las drogas antihistamínicas más potentes conocidas son la doxepina y la trimipramina (52 veces más potente que la difenhidramina).
Es de utilidad esta noción cuando se debe medicar a pacientes muy alérgicos. Otra consecuencia del bloqueo H-1 central es la somnolencia; las vías histaminérgicas centrales participan en el mantenimiento de la vigilia y su bloqueo la disminuye. También se relaciona el bloqueo histaminérgico central con el aumento de] apetito.
Es bueno recordar, en pacientes con antecedentes ulcerosos, los antidepresivos que son bloqueantes H-2 de magnitud equiparable a la cimetidina (amitriptilina, trimipramina).
5) Acción sobre el receptor dopamina-2
El bloqueo de este receptor está conectado con efectos antipsicóticos (sistema mesolímbico y mesocortical) extrapiramidales (sistema nigroestriado) y aumento de la prolactina (sistema tuberoinfundibular, producción del síndrome de galactorrea-amenorrea) entre otros.
La amoxapina o norloxapina es el más potente; la venlafaxina, el menor. Es destacable que la clomipramina y la trimipramina tengan una potencia bloqueante en un rango cercano al de la clorpromazina; esta propiedad parecería contradecir la experiencia clínica (raramente producen extrapiramidalismo) si no se tiene en cuenta que también son vigorosos antimuscarínicos.
Por otra parte, pese a que los IRSS no tienen una interacción significativa con el receptor, pueden inducir extrapiramidalismo, lo que evoca la interacción entre sistemas que se produce in vivo.
6) Acción sobre los receptores serotoninérgicos
La importancia del receptor 5-HT1A en la acción antidepresiva es de largo plazo. Los antidepresivos no tienen un gran efecto directo sobre este receptor. Algunos tienen un importante efecto de corto plazo sobre el 5-HT2: amoxapina, trazodone, mianserina, nefazodone, mirtazapina. Para clomipramina, amitriptilina y trimipramina este efecto se alcanza a dosis menores, que la inhibición de la recaptación. Esto haría pensar en su utilidad como antimigrañosos, pero la relación costo-beneficio desaconsqja la amoxapina (disquinesia tardía, extrapiramidalismo).
El problema del trazodone como antijaquecoso es que su metabolito (mCPP) es inductor de cefaleas (108). La amitriptilina, en cambio, es muy usada para el tratamiento de las cefaleas.