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6-9. 1) Antidepresivos tricíclicos, típicos o convencionales.
Las ventajas de la potencia y eficacia, histórica y científica demostradas, fueron inútiles cuando se demostró que para el adecuado tratamiento de la depresión son necesarios períodos muy prolongados de tratamiento. La alta incidencia de efectos adversos provoca el abandono de los mismos por parte de los pacientes.
Ventajas y desventajas de los tricíclicos
Las características generales del grupo se encuentran delineadas a propósito de la clasificación.
La ventaja de este grupo radica en que son ampliamente conocidos, con una enorme experiencia internacional que incluye todo tipo de severidad y toda clase de depresiones.
El número de pacientes tratados hace ya improbable que se detecten efectos raros y/o graves, como sucedió con la zimelidina y el nomifensin, con los que se detectaron casos de síndromes de Guillan-Barré o anemias hemolíticas, respectivamente, cuando ambos antidepresivos se encontraban en venta en el mercado farmacéutico internacional.
Algunas de sus desventajas son:
1. El 20 a 30 % de los pacientes deprimidos no obtienen respuesta terapéutica, y muchos otros no logran una remisión completa de los síntomas.
2. La respuesta terapéutica puede demorarse más de 4 semanas y más aún si se tiene en cuenta el proceso de ajuste de dosis hasta llegar a la óptima.
3. Los numerosos efectos colaterales hacen imposible, en algunos pacientes, tratarlos con dosis plenamente efectivas, y en otros, los inducen a abandonar la medicación.
4. Los gerontes se hallan especialmente predispuestos a los riesgos de un delirio anticolinérgico o a las caídas por hipotensión ortostática.
5. Determinadas condiciones clínicas, no demasiado infrecuentes, como la hipertrofia prostática, el glaucoma o algunos trastornos cardíacos, limitan seriamente el uso de los tricíclicos.
6. Resultan potencialmente mortales por sobredosis, justamente en una población de elevado riesgo de suicidio.
7. Al ser drogas «sucias», aumenta considerablemente la posibilidad de interacciones de tipo farmacodinámico, como por ejemplo con el alcohol, los hipotensores, los antiarrítmicos, etcétera.
Cuadro 21. Perfil farmacológica de los tricíclicos típicos o convencionales
Características farmacocinéticas de los tricíclicos
El conocimiento de la farmacocinética de los tricíclicos es muy importante porque tienen muchas acciones diferentes, que predominan a distintas concentraciones. Las aminas terciarias tienen rápida absorción. El tiempo en alcanzar la concentración pico o C max es de 1-3 hs. Las secundarias se absorben más lentamente (Tmax, 4-8 hs.), lo que contribuye a su tolerabilidad. Los efectos potencialmente serios (sedación, hipotensión ortostática y estabilización de membranas) son efectos directamente relacionados con la concentración por lo que dependen de la Cmax y son rápidamente reversibles, conocimiento que se utiliza al incrementar las dosis nocturnas. En los viejos y en enfermos cardíacos puede ser preferible la administración dividida de las dosis para disminuir los C . Tienen un alto grado metabolización hepática portosistémica (primer pasaje), y su biodisponibilidad tras la administración oral promedio es del 50 %. La prolongada vida media de los antidepresivos de este grupo (alrededor de 24 hs.) permite su dosificación una vez al día (cuadro 21), que es el esquema de administración más favorable, con la mayor compliance.
Son moléculas lipofílicas de características similares a las de las fenotiazinas: se unen a las proteínas plasmáticas en un 75-95 % y tienen un amplio volumen de distribución (Vd), 181/kgr. para la imipramina, por ejemplo.
La biotransformación comienza con demetilación de las aminas terciarias a secundarias (la imipramina se transforma en desipramina, la amitriptilina en nortriptilina y la clomipramina en desmetilclomipramina). Este paso es catalizado por el citocromo P450 1A2 (CYP 1A2) y por el CYP 3A4. Las aminas secundarias son más potentes y más específicas. Para el caso de la clomipramina, su metabolito resulta un potente inhibidor de la recaptación de NA, lo que la hace perder selectividad in vivo.
Las aminas secundarias se transforman en hidroximetabolitos por virtud del CYP 2D6, los que son finalmente conjugados con el ácido glucurónico.
Existe polimorfismo genético del CYP 2D6, con un 7 % de las personas de raza blanca que tienen una copia deficiente del gen, convirtiéndose en metabolizadores lentos. El gen tiene un amplio abanico de alelos, con una variedad de actividad extrarrápida (metabolizadores ultrarrápidos). Con todo, son las principales razones de que existan diferencias de hasta 1:30 en los niveles plasmáticos en diferentes sujetos, a las mismas dosis.
Los pacientes mayores de 60 años duplican los niveles plasmáticos. La falla de la función ventricular izquierda y la enfermedad hepática disminuyen el clearence de las aminas terciarias y secundarias, mientras que la falla renal genera un aumento de los hidroximetabolitos.
Para el caso de la nortriptilina está establecida la existencia de una relación dosis-respuesta en campana, con «ventana terapéutica» entre los 50-150 ng/ml. Esto significa, que la eficacia desciende tanto por debajo como por arriba de dichas concentraciones. Para el resto de los antidepresivos, en general las correlaciones con los niveles plasmáticos no han dado resultados de mucha precisión, al menos en comparación con otras drogas, como los anticonvulsivos. Las curvas dosis-respuesta terapéutica son sigmoideas, lo que determina que sea necesaria en principio una titulación de la dosis hasta la máxima tolerada.
Se tienen también evidencias de los niveles terapéuticos de imipramina y desimipramina. Debe recordarse que su determinación no es sencilla ni barata, que hay variaciones según los distintos laboratorios y que los valores son niveles promedio. Es difícil justificar su utilización de rutina, pero en determinadas situaciones clínicas resultan de valor (cuadro 21):
– para evaluar la compliance,
– en pacientes que desarrollan muchos efectos adversos con bajas dosis, para descartar que se trate de metabolizadores lentos. Estos pacientes pueden responder a dosis inusualmente bajas con concentraciones plasmáticas adecuadas, por lo que se justifica esperar la latencia en la respuesta;
– en caso de falta de respuesta a un antidepresivo, en el que a pesar de una dosificación adecuada, los niveles plasmáticos sean infraterapéuticos;
– en situación de toxicidad (por ejemplo, sobredosis);
-cuando se sospecha una interacción farmacocinética.
Características terapéuticas clínicas
Las llamadas aminas terciarias son, en general, más anticolinérgicas y antihistamínicas que sus derivados activos, lo que no hace muy seguro su uso en pacientes ancianos, sobre todo si tienen deterioro físico o mental. La amitriptilina es el más anticolinérgico. Es uno de los más tóxicos en sobredosis y tiene además una importante acción de bloqueo sobre receptores no relacionados con la acción antidepresiva.
La imipramina se destaca por ser el tricíclico que más hipotensión ortostática provoca.
La nortriptilina es mucho más segura en ese aspecto: tiene tina incidencia diez veces menor (5%) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. En gerontes, la reducción sistólica ortostática promedio resulta de sólo 10 min de Hg. Su farmacocinética y vida media no cambian significativamente con la edad; es además menos anticolinérgica que las aminas terciarias. Su uso en pacientes añosos se ha hecho tina práctica recomendada.
La trimipramina es el más sedativo de los antidepresivos, por lo que resulta de utilidad en el insomnio crónico de quienes padecen depresión residual. Parece también producir poca hipotensión, pero es bastante anticolinérgica.
La desimipramina es el menos sedante así como el de menor acción sobre los receptores alfa 1 y H 1. Es tino de los menos anticolinérgicos, por lo que suele tener buena tolerabilidad. Como hemos referido, su toxicidad en sobredosis es un motivo de preocupación.
La arnitriptifina, la trimipramina y la doxepina son bloqueantes H2 en dosis antidepresivas; las dos últimas han neutralizado procesos gastroduodenales en los que la cimetidina había fracasado. En consecuencia, no hay motivos para contraindicarlas en procesos de hiperacidez.
La amina terciaria clomipramina, potente anticolinérgico y de características sedativas intermedias, tiene la capacidad de inhibir fuertemente la recaptación de serotonina in vitro e in vivo. Esta propiedad le confiere un perfil de acción terapéutica distintivo, pites mientras comparte los efectos colaterales de todo el grupo tricíclico clásico, participa también de las indicaciones de los IRSS, habiendo sido en realidad el primer antidepresivo que demostró su eficacia antiobsesiva.
Autores norteamericanos tienen la impresión de que posee tina incidencia un poco más alta de convulsiones que los tricíclicos anteriormente mencionados.
La amoxapina tiene algunas características diferenciales. Produce inhibición de la recaptación de noradrenalina con muy poca acción sobre la serotonina.
Parte de la amoxapina es metabolizada a 7-hidroxi-amoxapina (25 % del nivel plasmático de la droga madre), dotada de propiedades neurolépticas, lo que certifica las acciones antidopaminérgicas de esta droga: síndromes extrapiramidales, amenorrea-galactorrea, hiperprolactinemia, disquinesia tardía, inhibición de la eyaculación y hasta casos esporádicos de síndrome neuroléptico maligno. Su dosis equipotente con 100 mg de clorpromazina es de 200 mg.
Esta capacidad neuroléptica le confiere una ventaja de eficacia en la depresión psicótica, donde la combinación de un antidepresivo con un neuroléptico es tina de las estrategias principales.
Si bien conserva propiedades quinidínicas, su toxicidad cardíaca parece menor que la de los otros tricíclicos. Sin embargo, de 1313 intoxicaciones por antidepresivos registradas en el Centro de Toxicología de Maryland (EE.UU.), en 1983, llamó poderosamente la atención el significativo hallazgo de que el 24 % de los enfermos que ingirieron sobredosis de amoxapina presentaron episodios convulsivos, en comparación con el 3 % observado con otros tricíclicos. También se apreció una incidencia llamativamente alta de insuficiencia renal. Es decir, que aun cuando no es tan cardiotóxico, no obsta que sea tóxico con sobredosis por su acción en otros sistemas. De hecho, tiene el ITF más alto del grupo (cuadro 20).
Se puede administrar en dosis diarias únicas, siempre que no superen los 400 mg. Puede estimarse su dosis en general como el doble de la de imipramina.