Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 6: Antidepresivos

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6-1. Introducción

El episodio depresivo mayor (aunque sea leve), debe ser tratado siempre con fármacos antidepresivos. Efectuado el diagnóstico, omitir el tratamiento psicofarmacólogico constituye un acto de negligencia profesional, debido alconocimiento científico comprobado de que la medicación adecuada disminuye el sufrimiento del paciente y la mortalidad de la enfermedad.

  Hay un amplio uso del término «depresión», dentro y fuera del ámbito de la salud mental. En el lenguaje lego muchas veces se lo considera sinónimo de «tristeza»; en fisiología suele indicar disminución de una función dada (por ejemplo, depresión respiratoria); pero también se encuentran significados topográficos, económicos, etcétera.

  En psiquiatría se lo puede entender como síntoma (trastorno afectivo orgánico o depresión en una esquizofrenia), como síndrome (conjunto de signos y síntomas que se supone evolucionan interrelacionadamente) o como enfermedad (interrelación de presupuestos etiológicos, patogénicos y evolutivos).

  El síndrome depresivo se caracteriza por un humor triste o disfórico, por un cambio psicomotor -que oscila desde la inhibición de la iniciativa y de los pensamientos hasta la agitación o inquietud ansiosa-, y por sentimientos de autorreproche. Puede estar acompañado o no por síntomas somáticos (constipación, cefaleas, etc.) y, en ocasiones, por crisis psicóticas, con ideas delirantes y alucinaciones. A lo largo del tiempo los estados depresivos han recibido diversas denominaciones: melancolía; depresión endógena, reactiva, psicógena, neurótica, psicótica; enfermedad maníaco-depresiva, unipolar, bipolar, etcétera.

6-2. Depresión

Pese a todas las teorías psiconeurobiológicas, genéticas y sociales, sigue siendo difícil saber por qué ciertos individuos, frente a determinadas pérdidas (duelos), reaccionan con una depresión persistente, que puede incluso llevarlos al suicidio, mientras que la mayoría de las personas, transcurrido un lapso, superan la crisis continúan normalmente su vida, sin necesidad de tratamiento. Un grupo muy importante de pacientes depresivos (aún con «depresión menor o distimias») mejoran con el tratamiento de antidepresivos

Consideraciones etiológicas

  Pese a la gran difusión de esta patología, se carece aún de un modelo etiológico que dé cuenta, de forma satisfactoria, de su multiplicidad clínica y evolutiva.

  Además, la depresión severa que sucede a tina pérdida a menudo no se diferencia -sintomatológicamente- de la depresión farmacológicamente inducida. Se sabe que se puede producir en los monos rhesus el mismo síndrome al separarlos de sus pares o al inyectarles sustancias que disminuyen las monoaminas límbicas.

  La literatura psicológica sobre la depresión es muy abundante. En cambio, desde el punto de vista neuroquímico, recién a partir de 1960 se produce un gran auge en el estudio de las hipótesis biológicas, debido, fundamentalmente, al descubrimiento de posibles mecanismos de acción de los antidepresivos.

  Así, se comenzó postulando que ciertos enfermos con depresión tenían niveles bajos de catecolaminas o de serotonina en el sistema nervioso central, lo que podía ser revertido, justamente por los antidepresivos. Desde ya que aproximaciones como la relatada resultan demasiado simplistas, aunque se las evalúe desde la misma perspectiva biológica.

  Son insostenibles los enfoques que se basan en pretender que factores de un único dominio (biológico, psicológico o social) son los responsables de la aparición del trastorno.

  Desde el punto de vista biológico, por ejemplo, la reserpina, conocido reductor del pool de catecolaminas, en cuya acción depresógena se basaron los primeros enfoques teóricos sobre la biología de la depresión, no la produce en el 85 % de los sujetos sometidos a su acción.

  Desde el punto de vista psicológico se conoce que una gran proporción de los duelos por fallecimiento de familiares queridos no se complica con depresión; la pérdida de vino de los padres en la infancia falta en 2/3 de las depresiones.

  Desde el punto de vista social, no se puede determinar con facilidad si el descenso en la escala social es cansa o consecuencia de los pródromos depresivos, y así sucesivamente se puede continuar sin hallar una causa que sea necesaria y suficiente.

No obstante, la tasa de recuperación con tratamientos biológicos es alta (60 a 80 % según el tipo de tratamiento), lo que implica que este tipo de terapias actúa sobre un denominador más o menos común, a pesar de la diversidad de maneras o caminos etiológicos probables.

  La teoría etiopatogénica de Akiskal y McKinney, que representa un serio intento de integración, explica la depresión como el resultado -o contracara clínica- de varios procesos que se interrelacionan dinámicamente entre sí y convergen en una «vía final común psicobiológica» en aquellas áreas del diencéfalo que modulan el humor, la activación o arousal, la función psicomotora y la motivación. En esta vía final común efectuaría el antidepresivo su acción correctora.

Clasificación

  Las clasificaciones de las depresiones han implicado, históricamente, una toma de posición ante dos cuestiones interrelacionadas: la existencia de uno o varios trastornos depresivos y la delimitación del aspecto endógeno.

  Sin considerar las depresiones sintomáticas, durante largo tiempo se ha discutido la unicidad de las depresiones, entre dos posturas o modelos principales:

– El modelo continuo o dimensional supone que las distintas exteriorizaciones clínicas representan meramente diferencias de gravedad de un solo trastorno. Este modelo estuvo defendido, en principio, por la escuela psiquiátrica inglesa, por las corrientes psicodinámicas y, más tarde, por los enfoques cognitivistas. Para este tipo de orientación, la diferencia entre una depresión psicótica -manifiestamente delirante- y una depresión reactiva o neurótica es que la primera es más grave.

– El modelo categórico o tipológico postula que distintas presentaciones clínicas
implican diferentes trastornos. Prefigurado por Kraepelin, aparece con fuerza dogmática en la escuela alemana de Heidelberg, y da pie a la dicotomía entre depresiones endógenas o vitales y reactivas. Ambas posturas derivan, en última instancia, de la añeja controversia psiquiátrica entre nominalismo y realismo.

  El concepto «endógeno» indicaba que la aparición de los síntomas no estaba ligada a factores externos sino en relación directa con factores internos, presumiblemente biológicos, complementándose con la noción de que su cuadro clínico debía ser más o menos característico, por lo común más severo.

  La distinción categorial entre depresiones unipolares y bipolares, ha terminado por conquistar una mayoritaria aceptación internacional, debido a sus características clínicas, evolutivas y terapéuticas. La discusión entre los modelos dimensional y categórico se trasladó, entonces, al campo de las depresiones unipolares.

  Sin embargo, el concepto de lo «endógeno» se tornó muy complejo de delimitar en el caso de los trastornos unipolares. Alrededor del 40 % de las depresiones llamadas endógenas reconocen precipitantes psíquicos, y esto sin tener en cuenta los fenómenos inconscientes (como duelos antiguos reactivados por cualquier tipo de situación vital). De allí la aparición de términos como «distimia endorreactiva» de Weitbrecth o «depresión endogenomórfica», de Donald Klein.

  Sólo a partir de 1980, con la publicación del DSM-III, donde no se postulan los trastornos mentales con límites cerrados, se pudo comenzar a hablar de una fenomenología común en la psicopatología y la psiquiatría internacional de la depresión. Pretendidamente ateórico, es en realidad empiricista: hace abstracción de los fenómenos psicodinámicos (es decir, del conflicto o procesos entre las distintas instancias del aparato psíquico -yo, superyó, ello- o consciente vs. inconsciente), pero ha permitido que, pese a las diferencias teóricas, los psiquiatras se pongan de acuerdo en lo que describen.

  Desde el punto de vista de la psicofarmacología, fue un avance sustancial al poder comparar las investigaciones clínicas de distintos países. Cabe acotar que la inmensa mayoría de los trabajos de investigación clínica sobre efectos de los antidepresivos utiliza los criterios del DSM-IV en vigencia.

  Los DSMs a partir del III-R reconocen la bipartición entre unipolares y bipolares, con lo que postulan una perspectiva categórica. En lo que respecta a las unipolares, se tornan decididamente dimensionales: la diferencia entre depresión mayor y distimia es sólo de grado, y la «melancolía» queda meramente como una notación adicional.

  El ICD-10, para cuya redacción los expertos europeos realizaron un esfuerzo considerable, muestra aceptación por los principios clasificatorios norteamericanos y divide a las depresiones unipolares en severas y leves. Con respecto a la delimitación de lo endógeno, prácticamente desaparece, limitándose a consignar, en las depresiones «severas», que están acompañadas de los llamados síntomas biológicos o endogenomórficos».

6-3. Teorías biológicas de la depresión

A fines de la década del ’70 se había perfilado, pese a múltiples críticas de tipometodológico, la división entre depresiones «noradrenérgicas» y «serotoninérgicas» según el presupuesto respectivo de su hipofunción. Pasaron más de 20 años para incorporar el concepto del efecto de largo plazo de los antidepresivos, a través de las modificaciones no sólo de los neurotransmisores sino también de la transcripción genética.

Teoría de las aminas biógenas

La teoría que sostiene la depleción de noradrenalina y/o serotonina como fisiopatogénesis de la depresión está basada en que las drogas que inducen depleción monoamínica, como la reserpina y la alfa-metil-paratirosina, pueden generar estados depresivos en humanos. Por otra parte, otros fármacos son capaces de incrementar la disponibilidad de dichos neurotransmisores en la sinapsis y mejorar o inhibir síntomas depresivos. Estos efectos pueden provocarse por los tricíclicos clásicos, por los inhibidores de la recaptación serotoninérgica o por la inhibición de la MAO.

  Schildkraut la denominó «hipótesis catecolamínica de los desórdenes afectivos», suponiendo que las depresiones, o buena parte de ellas, estaban asociadas a una deficiencia de catecolaminas, particularmente noradrenalina. Adelantó que tal disminución podría deberse a diversos factores como fallas en la síntesis, exceso del catabolismo o pérdida de la sensibilidad de los receptores. El mayor metabolito de la noradrenalina (NA) en el cerebro humano es el MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol). Se lo puede detectar en orina, habiendo llegado a suponerse que el MOPEG urinario tenía procedencia cerebral en una proporción de alrededor del 50 % al 80 %.

  Las primeras determinaciones en pacientes bipolares arrojaron resultados disminuidos en la fase depresiva y más altos que los controles en la fase maníaca. En el caso de los unipolares, se encontraron pacientes con niveles altos y otros con MOPEG bajo, como si existiera una subdivisión.

  La hipótesis serotonínica o indolamínica de la depresión ha sido formulada de diversas maneras. Además del modelo equiparable al del déficit noradrenérgico, se ha propuesto también que su deficiencia aumenta la vulnerabilidad tanto a la depresión como a la manía, más precisamente de tina hipótesis «permisiva», en la que su déficit haría factible la descompensación psíquica ante un aumento de NA (manía) o su disminución (depresión).

  Los primeros estudios post mortem de cerebros de deprimidos suicidas dieron pruebas de tina disminución del contenido de serotonina (5-HT), lo cual ha sido confirmado en las investigaciones ulteriores, aunque, como se verá, ello resultó ser independiente de la presencia o no de depresión.

  Las mediciones del ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA, principal metabolito de la 5-HT) en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión permitieron determinar que estaba disminuido en un grupo de ellos.
Las evidencias que apoyaban esta hipótesis eran las siguientes:

1. Los pacientes con 5-HIAA bajo en el LCR tendían a presentar niveles altos de MOPEG en orina y viceversa.

2. El MOPEG bajo (hipotético déficit de NA) parecía predecir buena respuesta a la imipramina, predominantemente noradrenérgica in vitro, y mala respuesta a la amitriptilina, conocida como serotoninérgica.

3. Se había encontrado que un nivel bajo de 5-HIAA en LCR (hipotético déficit en 5-HT) se asociaba a buena respuesta a la clomipramina (inhibidor de la recaptación de 5-HT). Inversamente, el 5-HIAA alto podría predecir respuesta a la nortriptilina (de acción predominante sobre NA).

4. La administración de dextroanfetamina, potente inhibidor de la recaptación NA, producía una mejoría transitoria en los deprimidos, que se correlacionaba con una buena respuesta ulterior a la imipramina o a la desimipramina. También se informó sobre tina correlación entre este tipo de respuesta y MOPEG bajo.

  Lamentablemente, más adelante aparecieron investigaciones que no permitieron sostener esta versión, tal como se la formulaba, y actualmente se hace bastante difícil describir un corpus teórico biológico coherente, tramado y de suficiente consenso.

Noradrenalina y depresión

  Se supuso que en la depresión había un déficit funcional de noradrenalina, y en la manía, un exceso. Se puede medir la función noradrenérgica a través de la misma NA y sus metabolitos, así como a través de la respuesta de sus receptores. El MOPEG, como se lo suponía de origen predominan teniente central, ha sido el metabolito más estudiado.

  Los problemas metodológicos relacionados con la producción del MOPEG han sido numerosos, debido a los factores inespecíficos que median en ella:

su elaboración en el líquido cefalorraquídeo depende, mayoritariamente, de la médula espinal, por lo que su determinación dependerá de la altura a la que se realice la punción;

su nivel plasmático requiere de determinaciones múltiples por sus variaciones circadianas;

el dato aislado en la orina de 24 horas parecía ser un buen índice, pero resulta afectado por el sexo, la edad, la dieta, el consumo de tabaco y de cafeína, de la posición corporal, del monto de ejercicio físico y de la hipotensión ortostática. Todo ello contribuye a disociar la producción central de la periférica ya que una parte, que proviene del cerebro, se convierte en ácido vanilmandélico (VAM) en la periferia, por lo que la contribución de producción central, medida en la orina, sería para algunos autores sólo del 20 %.

  De investigaciones posteriores, en las que se utilizó espectroscopia de masa y medición concomitante de noradrenalina, surgen indicios opuestos a la suposición inicial: la función noradrenérgica podría estar en realidad aumentada. En estudios de líquido cefalorraquídeo efectuados en pacientes que luego cometieron suicidio por medios violentos se halló, además de una concentración reducida de 5HIAA, elevación del MOPEG. Estos hechos sólo tienen explicaciones conjeturales: las mediciones más nuevas se han hecho en pacientes que al acudir a centros terciarios son en realidad más resistentes. Otra posibilidad es que exista heterogeneidad biológica. De hecho, la reducción del MOPEG urinario es más característica de las depresiones de los pacientes bipolares 1, mientras que para el caso de los bipolares 11 y los unipolares se encuentra una gran dispersión de las cifras, mayor que en los controles, existiendo valores tanto altos como intermedios y bajos.

  Para los cuadros bipolares la NA y sus metabolitos se encuentran aumentados en la fase maníaca con respecto a la depresiva (4).

  Los antidepresivos, sin tener en cuenta su perfil bioquímico, inducen una reducción de la excreción urinaria del MHPG. Esta reducción se produce tanto en los pacientes que responden como en los que no responden al tratamiento.

Sobre las pruebas psiconeuroendocrinológicas ver capítulo 2.

Teoría de la disregulación noradrenérgica

  Esta teoría intenta salir del enfoque cuantitativo («demasiada o poca» NA) para entrar en una perspectiva sistémica: la dinámica noradrenérgica podría perturbarse no en más ni en menos, sino en cómo está regulada. La disregulación implicaría alta variabilidad, inestabilidad, respuestas inapropiadas a los estímulos y desincronización en relación con los biorritmos. Su modelo sería similar al de la diabetes de tipo II, en la que la insulinemia no está necesariamente disminuida sino que puede encontrarse también normal o aumentada, por lo que la cantidad de insulina de forma aislada no puede dar cuenta de la fisiopatogenia.

  Las alteraciones se encuentran en la regulación de la función (capacidad de respuesta, sensibilidad y número de receptores insulínicos, etc.).

  Los receptores alfa-2 presinápticos inhiben la liberación de NA, lo cual es una respuesta regulatoria o buffer ante la concentración creciente de NA en la sinapsis, producto del proceso de liberación. La disminución de su sensibilidad podría conducir a una menor amortiguación de la liberación (respuestas pobremente moduladas ante el estrés), y una capacidad disminuida para retornar a los niveles basales una vez desaparecido el estímulo.

  El MOPEG, en lugar de estar aumentado o disminuido, tendría una excreción errática, con mayores fluctuaciones y variaciones diarias.

  La respuesta del sistema noradrenérgico a los estímulos ambientales se puede hacer menos selectiva: la NA plasmática aumenta menos, ante estímulos dolorosos, en los deprimidos que en los controles. Por el contrario, el ejercicio físico, irrelevante en sujetos normales, aumenta el monto de excreción urinaria de MOPEG en pacientes con depresión mayor. Esto podría ser análogo a una pérdida de la capacidad de discriminar entre «ruido» y «señal», capacidad en la que se sabe interviene el locus coeruleus, principal concentración de neuronas noradrenérgicas.

  Las implicancias de este modelo son especulativas: el sistema noradrenérgico intervendría en las respuestas afectivas a los estímulos ambientales significativos, en la respuesta al estrés, en la generación de activación (arousal), en las vivencias de placer, etc. En la vulnerabilidad a la depresión estaría involucrada una inestabilidad del sistema (hiposensibilidad alfa-2) con escasa capacidad de discriminación.
  Los estímulos depresógenos generarían un aumento de la frecuencia de disparo de las células noradrenérgicas del locus coeruleus, con una disminución secundaria de la cantidad de NA por impulso en respuesta a la consiguiente depleción del pool, lo que a su vez tiende a incrementar los disparos a la manera de un feedback positivo.

  El aumento de actividad podría generar hiperarousal y la caída del pool, síntomas vegetativos y anergia.

Serotonina y depresión

  Se especula desde hace tiempo con que parte de la patogenia de la depresión puede tener que ver con alteraciones en la neurotransmisión serotonérgica. De hecho, esta indolamina interviene en la regulación de una serie de funciones que se encuentran alteradas en la depresión: apetito, sueño, actividad sexual, ánimo, etcétera.

  El lanzamiento al mercado de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS), el descubrimiento de múltiples subtipos de receptores serotoninérgicos y la posibilidad de correlaciones psicopatológicas de cada uno de ellos están marcando en la actualidad una gran aceleración en la investigación sobre el papel normal y patológico de este neurotransmisor.

  Varios estudios apoyaron la posibilidad de una disminución de la cantidad de 5-HT en el sistema nervioso de los pacientes con depresión. A investigaciones que determinaban concentraciones bajas de 5-HIAA en LCR, se les contraponían otras de igual metodología y resultados normales.

  Posiblemente, la explicación de las discrepancias esté dada por la relación entre cantidad de serotonina y otros aspectos de la conducta, como el suicidio. Asberg y sus colegas encontraron, de forma inesperada, en 1976, un incremento de los suicidios en un subgrupo de deprimidos con 5-HIAA bajo en LCR. La disminución del 5-HIAA se repitió en otros grupos diagnósticos asociados a conducta suicida, por lo que se concluyó considerando a la serotonina como un marcador biológico de riesgo de suicidio, status que hasta hoy mantiene: rasgo bioquímico predictivo de un bajo umbral de disparo de la conducta suicida, independientemente del contexto nosológico en el que se efectúe.

  Sin embargo, el déficit del 5-HIAA era proporcional al grado de violencia con el que se había efectuado el suicidio, lo que ha llevado a su estudio en la violencia heteroagresiva, donde también los índices de función 5-11T parecen encontrarse disminuidos. La lista de desórdenes en los que se supone una función serotoninérgica disminuida ha sido considerablemente ampliada.

  Las alteraciones que se están encontrando en el sistema serotonérgico de los pacientes con depresión, y cuya presencia puede tener valor patogénico o ser marcador de vulnerabilidad pueden agruparse como sigue:

Disminución presináptica de la disponibilidad de 5-H7:

-Niveles plasmáticos disminuidos de L-triptofano, en relación a los aminoácidos que compiten por su pasaje al líquido cefalorraquídeo.

-Aumento del catabolismo periférico del L-triptofano.

Aumento del número o sensibilidad del receptor 5-HT2:

– Aumento del número de receptores 5-HT2 plaquetarios en pacientes condepresión.

– Aumento del número de receptores 5-HT2 en corteza frontal de pacientes suicidas con depresión.

– Disminución de la capacidad de los antagonistas 5-HT2 para inducir sueño de ondas lentas.

– Aumento de la secreción de cortisol inducida por L-triptofano.

– Disminución del número o sensibilidad del receptor 5-HT 1A:

– Disminución de la secreción de cortisol inducida por ipsapirona.

– Respuestas prolactínicas aplanadas al triptofano, fenfluramina o clomipramina.

– Disminución del número de receptores 5-HT1 en tejido hipocámpico en estudios postmortem.

  Se suele considerar como prueba de la hipótesis serotoninérgica el hecho de que todos los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina que se conocen son antidepresivos. Sin embargo, esto no resulta una verdadera prueba sino sólo un indicio, ya que son también antiobsesivos.

  Sin embargo, los antidepresivos, ya que tienden a aumentar la función 5-HT 1A y disminuir la 5-HT2, producen modificaciones de largo plazo que parecen oponerse a aquellas alteraciones detectadas en los receptores.

  Como síntesis, puede decirse que varios indicios apuntan a la existencia de un mal funcionamiento de la neurotransmisión serotoninérgica en la depresión, aunque la complejidad de dicho sistema impide por el momento la dilucidación de tina fisiopatología clara. Como ejemplo, una teoría coherente deberá explicar por qué la facilitación de la transmisión 5-HT tiene efectos antidepresivos (ver cap. 6-17), y el bloqueo de algunos receptores, como el 5HT2 y el 5-HT3, efectos ansiolíticos, pese a que es frecuente la asociación entre depresión y ansiedad.

Dopamina y depresión

  Algunas investigaciones conducen a la suposición de que la actividad dopaminérgica podría estar disminuida en algunas formas de depresión y aumentada en la manía, aunque el soporte experimental es de menor envergadura, en comparación con los neurotransmisores anteriores. Los indicadores que aparecen alterados, como el metabolito ácido homovanílico (AHV) en LCR, estarían más bien en relación con el grado de agitación o retardo psicomotor.

  La L-dopa tiene un moderado efecto antidepresivo, sobre todo en pacientes que presentan retraso psicomotor, lo cual parecía correlacionarse con niveles bajos de AHV en LCR. El grupo de Van Praag encontró que la respuesta estaba relacionada más con el funcionamiento motor y el nivel de iniciativa, que con el ánimo y la capacidad de experimentar placer.

  Tanto la bromocriptina como el piribedil (agonista postsináptico) mostraron en algunos estudios respuestas antidepresivas. Estos agonistas pueden inducir switch maníaco y, por el contrario, los bloqueantes dopaminérgicos pueden generar depresión.

  Antidepresivos eficaces, como el amineptino y el bupropion, resultan inhibidores de la recaptación de dopamina, y se considera que varios tratamientos antidepresivos mejoran la transmisión dopaminérgica mesolímbica.

Acetilcolina y depresión

  Janowsky propuso que la depresión podría ser un resultado del predominio de la actividad colinérgica en relación con la adrenérgica. En la manía sucedería el disbalance opuesto.

  La fisostigmina (agonista colinérgico) indujo en pacientes maníacos un descenso importante -si bien breve- de la sintomatología. Ello se asoció a que los antidepresivos en uso en aquella época tenían propiedades anticolinérgicas. El «rebote» colinérgico, por su suspensión brusca, inducía también la depresión.

  Por el contrario, la administración de colinomiméticos, como la arecolina, produce un acortamiento de la latencia REM e induce respuestas de ACTH y cortisol.

  La aparición de muchos antidepresivos eficaces que no son anticolinérgicos, e informes que desacreditaban el presunto efecto antimaníaco de la fisostigmina, han hecho que este modelo pierda popularidad.

  Actualmente, algunos indicios de una supersensibilidad de los receptores muscarínicos en la depresión, reportes (no del todo replicados) de que el cerebro de los suicidas tiene más receptores muscarínicos, así como el conocimiento de que las drogas colinomiméticas producen un aumento de la liberación de CRH, han puesto un cierto nuevo interés en esta teoría.

Disregulación neurobiológica del estrés

  El eje límbico-hipotalámico-hipofiso-suprarrenal es foco de mucha especulación, no sólo por la alteración demostrable en el test de supresión de la dexametasona, sino porque la hipercortisolemia es uno de los hallazgos biológicos más constantes en el episodio depresivo mayor.

  A partir de 1980, comenzaron a aparecer modelos teóricos integrados, que vinculaban los mecanismos de regulación biológica del estrés a la perturbación depresiva.

  En la depresión hay hipercortisolemia, pero el ACTH no está elevado. Se encontró que la respuesta de ACTH a la infusión de CRH está aplanada, mientras que de forma paralela la respuesta del cortisol es normal (o sea, exagerada en relación con el estímulo por ACTH).

Este extraño equilibrio, característico de la depresión, en el que la ACTH es poco reactiva y el cortisol hiperreactivo, se explica porque, en un principio, existe una producción excesiva de CRH, con una hipersecreción de ACTH secundaria a dicho aumento de CRH. La glándula suprarrenal termina por hacer una hiperplasia o hiperreactividad al ACTH.

  El feedback inhibitorio, a nivel GRH, no es operante y la célula corticotrópica de la hipófisis termina siendo tomada entre influjos adrenales inhibitorios (cortisol) e hipotalámicos excitatorios (CRH que continúa alimentado), resultando en un valor normal, pese a la hipercortisolemia.

  El hallazgo de concentraciones elevadas de CRH en LCR de pacientes depresivos apoya esta posibilidad. La elevación aparece en alrededor del 50 % de los pacientes, y resulta aparentemente específica del trastorno.

  Otras evidencias son que los receptores de CRH se encontraron disminuidos en el lóbulo frontal de suicidas y que la terapia electroconvulsiva disminuyó la concentración de CRH en el LCR de pacientes que respondieron al tratamiento.

  En contraste, en la enfermedad de Cushing existe una hiperproducción de la célula corticotrópica que escapa de la reducción del influjo CRH. La célula CRH está normalmente inhibida por el cortisol circulante en exceso, pero la producción de ACTH continúa igual. En la enfermedad de Cushing la respuesta ACTH de la célula corticotropa a la infusión de CRH está aumentada.

  Los efectos que se han observado del neuropéptido CRH indican claramente su participación en la respuesta de estrés, así como prefiguran la alteración depresiva. Justamente, muchos de los síntomas biológicos de la depresión se asemejan a una respuesta crónica de estrés que no encuentra contrarregulación (ver cap. 2).

  El exceso de la producción de CRH sería facilitado por el estrés crónico. Las pérdidas o situaciones reiteradas de estrés agudo, en la época del desarrollo, incidirían en la disfuncionalidad del eje, provocando, por ejemplo, pérdida de los receptores de glucocorticoides. Esto implicaría un daño en el feedback negativo que debe frenar la producción de CRH, conduciendo a su hipersecreción crónica y también al aumento de la cosecreción de arginina-vasopresina, para producir la sobrecarga del eje hipotálamo-hipofisosuprarrenal característica de la depresión.

  Asimismo, dado el papel obvio (aumento del alerta e inhibición vegetativa) que tiene el locus coeruleus en la generación de la misma respuesta, se ha postulado que dicho núcleo se retroalimentaría positivamente con el eje CRHhipófisis, coordinando uno la preparación conductual y el otro, la física. En este modelo, el locus coeruleus debe estar en hiperfunción crónica, al igual que el eje adrenal, lo que es uno de sus puntos aún no suficientemente validados. La acetilcolina estimula a ambos.

  Hay estrechas relaciones recíprocas con las otras aminas biógenas. El GABA inhibe al locus coeruleus, cuyo principal transmisor es la noradrenalina. Los corticoides desensibilizan al receptor 5-HT 1A y aumentan la función del 5-HT2, así como aumentan el catabolismo del triptofano. La depleción de serotonina reduce la retroalimentación negativa sobre la célula CRH.

  No debemos olvidar que la ansiedad es frecuentemente una manifestación predominante de la respuesta al estrés. Algunos asocian este exceso de CRH a un sustrato común de la depresión y la ansiedad .

6-4. Mecanismo de acción de los antidepresivos

Los mecanismos agudos de los antidepresivos sobre los receptores son «fenómenos de iniciación, y la «adaptación» de determinado sistema neuronal es lo que produce la respuesta terapéutica. Se ha encontrado que el tratamiento crónico con antidepresivos altera la distribución subcelular de proteinoquinasas A, dependientes de AMPc, de una manera que sugiere que se han traslocado del citoplasma al núcleo (transcripción genética de largo plazo).

Teorías presinápticas

  Cuando se conoció la propiedad farmacodinámica de los tricíclicos de inhibir la recaptación de monoaminas y se estableció que los MAO interferían con su catabolismo, se generaron las primeras teorías acerca del mecanismo de acción de los antidepresivos: inducción de una mayor disponibilidad de aminas biógenas en la sinapsis.

  En este modelo, los antidepresivos «reponen» un neurotransmisor que se supone disminuido, actuando sobre la neurona presináptica. Como lógica consecuencia de las primeras teorías biológicas farmacocéntricas, surgieron las siguientes hipótesis:

– Algunos antidepresivos aumentan la disponibilidad de NA en las sinapsis.

– Algunos antidepresivos aumentan la disponibilidad de 5-HT en las sinapsis.

– Los antidepresivos restauran el balance acetilcolino-monoaminérgico.

Teorías de los receptores

  Al tiempo aparecieron datos que contradecían un enfoque así de simple. En primer lugar, la inhibición de la recaptación de monoaminas es un fenómeno que se produce en agudo (horas), mientras que los antidepresivos demoran semanas en actuar, por lo que los patrones temporales de la acción terapéutica antidepresiva y del presunto mecanismo no coinciden.

  Los estudios posteriores sobre efectos a largo plazo de los antidepresivos no demostraron ningún patrón consistente de acción de los tricíclicos clásicos sobre el turn-over de NA o 5-HT. Los IMAO son capaces de aumentar la NA y 5-HT cerebrales en tratamiento agudo, pero no en 21 días de administración

  Las anfetaminas, la cocaína y la clorpromazina son inhibidores de la recaptación monoamínica y no son antidepresivos eficaces.

  Inversamente, drogas no inhibidoras de la recaptación como el iprindol, actúan sin que se haya podido demostrar que incrementen la disponibilidad de neurotransmisores, su cantidad o afecten su metabolismo.

  El énfasis pasó de los neurotransmisores a los receptores, de los fenómenos presinápticos a los postsinápticos. Las primeras modificaciones que se encontraron involucraban a los receptores, y los estudios realizados determinaron dos tipos de farmacodinamismos, que son los que cuentan con más consenso en la actualidad: la desensibilización-despoblamiento de los receptores y el aumento de la eficacia de la vía serotonérgica mediada por alteraciones en los receptores.

Acciones sobre los receptores adrenérgicos

  El primer cambio adaptativo que se identificó como producto de la administración crónica de antidepresivos fue que los receptores beta terminaban generando menos AMP cíclico ante su ocupación por NA. Esto es lo que se entiende por desensibilización o subsensibilización del receptor, que de esta manera se vuelve menos potente en estimular la producción del segundo mensajero.

  Luego, se encontró una disminución del número de receptores en el cerebro de ratas tratadas crónicamente. Esta disminución del número de receptores se conoce con el término de «down-regulation» (podría traducirse como «despoblamiento») y no debe confundirse con lo anterior. Ambas modificaciones, como se ve, redundan en el mismo resultado que es tina menor amplificación de la señal a nivel postsináptico. Aquí sí se trata de acciones que presentaban tina latencia más larga, cumpliéndose mejor la cronología de la acción clínica.

  Se halló posteriormente que el mecanismo era compartido por antidepresivos que no influían sobre la recaptación de NA como el iprindol y la zimelidina, así como por el electroshock y la deprivación del sueño REM’, lo que implicaba que la acción se podía cumplir también sin aparente intención del lado presináptico.
  Si bien este mecanismo de despoblación-desensibilización es común a una mayoría de drogas antidepresivas, no se cumplen todas las predicciones del modelo:

a) Si estos receptores estuvieran hipersensibles en la depresión, como puede deducirse, los beta-bloqueantes producirían mejoría en cuestión de horas y empeoramiento en el largo plazo. Lo primero no está de acuerdo con la experiencia clínica y la incidencia de depresión entre quienes son tratados con bloqueantes es muy baja.

b) El mecanismo no es siempre necesario: la fluvoxamina, bupropión y trimipramina no inducen desensibilización ni despoblamiento beta. El citalopram y la paroxetina producen, por el contrario, superpoblación beta.

c) También puede no ser suficiente: la clorpromazina y la anfetamina ocasionan despoblamiento beta, y no son antidepresivos

  Estudios más modernos sobre los efectos adaptativos de largo plazo, al menos en relación a los tricíclicos, van delineando un panorama más completo de lo que sucede tras semanas de tratamiento en las sinapsis noradrenérgicas.

  El receptor alfa-I presináptico es inhibitorio; actúa deteniendo la liberación de NA cuando es estimulado por la misma, por lo que la disminución de su función aumenta el bombardeo sináptico de NA.

  No se conocen las implicancias funcionales de la up-regulation del receptor alfa-I (postsináptico), aunque se supone que podría representar una adaptación a la acción de bloqueo que tienen los tricíclicos. No todos los antidepresivos incrementan su función.

Acciones sobre los receptores serotoninérgicos

  Muchos antidepresivos originan un despoblamiento del receptor 5-HT2. Varios de ellos son aún más potentes en el bloqueo de este receptor que para la inhibición de la recaptación (ejemplos de la trimipramina, trazodone y nefazodone). Curiosamente, el receptor 5-HT2 tiene la propiedad de despoblarse al sufrir bloqueo persistente. Esta acción puede ser de importancia para la cualidad antidepresiva de una molécula, pero se sabe que el electroshock produce un cambio opuesto.

  El gran número de receptores a la serotonina descubiertos en los últimos años ha complicado enormemente la farmacología de este neurotransmisor. Se habla de al menos 15, con distintas localizaciones pre y postsinápticas.

  La familia 5-HT1 está acoplada en forma negativa a la adenililciclasa y los receptores 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 en forma positiva. Por lo tanto, estos subtipos controlan los niveles de AMP cíclico. La familia 5-HT2 activa la fosfolipasa C (PLC), que cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol, generando otros segundos mensajeros como inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

  Los 5-HT3 son los únicos que están unidos en forma directa a ni] ionóforo. No se conoce bien todavía la función de los demás subtipos.

  El estudio con microinstrumental de la neurofisiología de las neuronas serotonérgicas del rafe y sus eferentes postsinápticos ha permitido establecer otra de las teorías más aceptadas del mecanismo de acción de los antidepresivos: la facilitación de la función de vías serotonérgicas.
Este efecto fue descubierto por el grupo de De Montigny estudiaron la respuesta de la neurona piramidal del hipocampo -eferencia postsináptica- la microinyección de serotonina o a la estimulación de la vía aferente (neurona serotonérgica propiamente dicha) cuyo origen está en los núcleos del rafe. Después de tratamiento prolongado con antidepresivos, aparece como modificación adaptativa una mayor respuesta fisiológica a la serotonina. Lo que se registra no se debe en principio a un receptor en particular, sino al interjuego de varios tipos de receptores. Estudios posteriores confirmaron este efecto en otras zonas cerebrales y en un raudal de tratamientos antidepresivos.

  El estudio del mecanismo de acción de los IRSS ha permitido conocer más en profundidad lo que sucede en este sistema de neurotransmisión. La presencia de serotonina en el medio extracelular presináptico desencadena mecanismos de contrarregulación que tienden a disminuir su liberación. Se conocen al menos tres de ellos:

a) Los receptores 5-HT 1A ubicados en las dendritas y soma de las neuronas (autorreceptores somatodendríticos) de los núcleos del rafe inducen una disminución de la frecuencia de disparo, estado basal).

b) Los receptores 5-HT 1B (5-HT 1D en el hombre) de localización en el botón presináptico inhiben la liberación de serotonina, que se produce a cada disparo.

c) Receptores 5-HT 1A y otros no bien identificados producen una caída en la actividad de la triptofano-hidroxilasa.

   Al inhibirse la recaptación, aumenta la concentración extracelular de serotonina.

  La mayor presencia de serotonina activa estos receptores inhibitorios, con lo que la frecuencia de disparo y la cantidad de 5-HT liberada por impulso disiminuyen, equilibrándose nuevamente el sistema. De tal modo, en agudo se detecta sólo un pequeño y transitorio aumento de serotonina en las áreas diana.

  En el largo plazo la situación cambia radicalmente, porque se produce una desensibilización de estos receptores (5-HT 1A somatodendrítico y 5-HT 1D beta). El resultado es que la inhibición de la recaptación prosigue pero se ha debilitado el feedback negativo.

  Se ha recuperado la frecuencia de disparo y la cantidad de neurotransmisor que se libera, por lo que la neurona presináptica aumenta en forma neta su actividad de modo que, por ejemplo, la concentración extracelular de 5-HT se multiplica hasta 6 veces en la corteza frontal de los animales de experimentación.

  Los IMAO, a la par de interrumpir la degradación intracitoplasmático del neurotransmisor, genera también en el largo plazo una desensibilización de los receptores 5-HT 1A somatodendríticos, no así la de los 5-HT 1D, exclusiva de los IRSS. También disminuyen la sensibilidad del heterorreceptor 5-HT 1A presináptico, otro inhibidor de la liberación de serotonina.

  Los tricíclicos clásicos, los antidepresivos que no inhiben recaptación como la mianserina y el iprindol parecen facilitar la función serotonérgica directamente en la postsinapsis, tras 2 o 3 semanas de administración.

  El electroshock produce lo mismo, tras varias aplicaciones (como lo muestra la clínica, uno solo no es efectivo). La deprivación del sueño sensibiliza la postsinapsis a la serotonina en una noche, también en paralelo con lo que sucede clínicamente.

  Por lo que se sabe, todos estos tratamientos son capaces de ejercer esta acción fisiológica a través de la inducción de una supersensibilidad de los receptores 5-HT 1A postsinápticos. Este receptor, además de estar conectado, en forma inhibitoria a la adenililciclasa, cierra canales de calcio tipo L por intermedio de la proteína Go, lo que implica un efecto hiperpolarizante (la serotonina es inhibitoria a nivel límbico, o sea que se facilita su acción fisiológica). La mianserina actuaría además de postsinápticamente bloqueando al heterorreceptor IA presináptico de la terminal serotoninérgica.

  El receptor 5HT2 produce, además de activación del ciclo del inositol fosfato, cierre de canales de potasio dependientes de voltaje, lo que aumenta la electropositividad de la célula diana. Su bloqueo primero, y su despoblamiento luego, tiene consecuencias hiperpolarizantes, lo que se suma a la acción del receptor anteriormente mencionado.

  Datos más recientes implicarían también al receptor 5-HT2, cuya sensibilidad para inducir aumento del AMPc aumentaría en la corteza frontal, con cualquier perfil farmacodinámico en agudo del antidepresivo.

  En conclusión, las evidencias disponibles apuntan a que una importante mayoría de los tratamientos estudiados comparte la propiedad de facilitar la transmisión serotonérgica. Se conoce el papel que cumplen algunos receptores en este cambio, pero no se sabe qué sucede con la mayoría de los mismos, que a veces parecen tener algunas acciones que se oponen, como por ejemplo las acciones facilitadas para la producción del AMPc, del 5-HT2 7 y para la inhibición de su formación por parte del 5-HT IA.

  Ha quedado claro desde la experimentación animal que el despoblamiento de los receptores beta-adrenérgicos necesita como prerrequisito un sistema serotonínico intacto y que las lesiones del sistema noradrenérgico, impiden la acción de los antidepresivos sobre los receptores 5-HT en el largo plazo (22, 23), lo que introduce en algo largamente conocido, como que los sistemas de neurotransmisión funcionan en forma muy interrelacionada por más que se trate de estudiarlos por separado.

Acción sobre otros receptores

Dopamina

  El interés por los mecanismos dopaminérgicos fue posterior al nacimiento de los tricíclicos, que tienen una acción menor sobre la recaptación de DA. Surge a partir de la aparición de un antidepresivo eficaz, el nomifensin, que resultaba un potente bloqueador de la recaptación DA.

  Se constató que los antidepresivos, tras algunas semanas de tratamiento, potencian el efecto sobre la motilidad de los agonistas dopaminérgicos como el quinpirol, sin potenciar la aparición de estereotipias, Esto quiere decir que sensibilizan la vía mesolímbica en forma selectiva (las estereotipias se originan en el estriado). Hubo alguna discusión sobre si este efecto se debía a una desensibilización del autorreceptor D, o a una supersensibilidad de los receptores D2/D3 pero la tendencia actual es a pensar en esto último. No se trata de una superpoblación sino de un aumento de la sensibilidad.

  En síntesis, la mayoría de los tratamientos antidepresivos, sin tener en cuenta el sitio en el que inician su acción, potencian la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico. Como la incapacidad de experimentar placer y el retraso psicomotriz son síntomas principales en las depresiones, los mecanismos por los cuales los antidepresivos interactúan con este sistema podrían ser importantes.

GABA

  Se ha encontrado curiosamente que la mayoría de los antidepresivos, así como el electroshock, la deprivación del sueño y las triazolobenzodiazepinas, producen una superpoblación de receptores GABA/ß. Es posible que esto mejore la transmisión noradrenérgica, en virtud de que dichos receptores tarmbién se ubican en las terminales noradrenérgicas. Los cambios en la transmisión GABAérgica pueden ser secundarios a los mecanismos monoaminérgicos. La presunta participación de la transmisión GABA ha conducido a ensayos con agonistas como el progabide y fengabine, los que preliminarmente parecen tener propiedades antidepresivas.

Acetilcolina

  Los antidepresivos, incluyendo a los IRSS cuya acción anticolinérgica es prácticamente ausente para la mayoría de ellos, parecerían producir un despoblamiento de los receptores muscarínicos M2 dejando abierta la posibilidad de que parte de sus acciones, aunque no primarias, estén mediadas por este sistema.

Glutamato

  Teniéndose un mayor conocimiento sobre este neurotransmisor, van surgiendo hipótesis que lo involucran en diversas patologías neuropsiquiátricas. Los antagonistas NMDA tienen la propiedad de despoblar al receptor beta. Se demostró que los antidepresivos, tras 14 días de administración, producen una disminución de la potencia de la glicina al unirse a su sitio en el complejo NMDA. El receptor NMDA tiene la particularidad de necesitar estar coocupado por la glicina para ser sensible al transmisor, que es el ácido glutámico, de modo que la acción de los antidepresivos implica una subsensibilidad. La pérdida de la potencia de la glicina es de un factor de 1,8 a 4,3, clínicamente significativo. 22 de 23 antidepresivos testeados cumplieron con esta propiedad, que de este modo ha sido propuesta como mecanismo común final de acción de estas drogas.

  El receptor o sitio Al tiene influencia inhibitoria sobre el complejo NMDA. Su binding disminuye en agudo pero aumenta con el tratamiento crónico.

Los mensajeros en busca del genoma: tendencias actuales.

  Las células nerviosas no sólo efectúan conmutaciones expresables en potenciales de membrana sino también químicas. Los fenómenos de adaptación a largo plazo, son modificaciones que requieren semanas para establecerse y que pueden persistir por otras semanas a pesar de la ausencia física del medicamento.

  Esto conduce inevitablemente a plantearse la intervención del genoma. Es un hecho conocido que la estimulación de la membrana postsináptica termina por engendrar cambios en la expresión de diversos genes, y se tiene un mayor conocimiento de las rutas por las que la neurona lleva a cabo estas modificaciones.

  Los cambios de sensibilidad de los receptores, se asocian primero a su fosforilación y luego a procesos como el secuestro citoplásmico, el cambio de la sensibilidad o de la cantidad de los sistemas que corriente abajo van llegando al núcleo (proteínas G, segundos mensajeros, protemoquinasas, fosfoproteínas, factores de transcripción, etc.), y por último pueden ser consecuencia de una reducción de la síntesis por parte del ADN, o bien por transformaciones post-transcripcionales a nivel del ARNm (ver cap. 1, 1-21).

  El período de latencia para la acción antidepresiva conduce a pensar en mecanismos de regulación cuyo timing es propio de la regulación del genoma.

  El conocimiento de estos procesos ha conducido a una febril investigación sobre los mecanismos de estas modificaciones de largo plazo que pueden engendrar los antidepresivos. ¿Debe decirse que los farmacodinamismos conocidos, como la inhibición de la recaptación de las aminas biógenas, no tienen nada que ver en realidad con el mecanismo de acción?

  Esas acciones son determinantes para el efecto antidepresivo. No se conoce, por ejemplo, ninguna sustancia que inhiba la recaptación de serotonina y no sea antidepresivo. En un serie de investigaciones rigurosamente controladas, se demuestra claramente que estos fármacos necesitan de la disponibilidad del neurotransmisor para ejercer su acción mejoradora del estado de ánimo.

  Se tomaron a pacientes en tratamiento con antidepresivos que habían remitido de su depresión y se los sometió a una dicta deprivada de triptófano. El triptófano, es el aminoácido precursor de la síntesis de serotonina.

  El 70 % de los pacientes que habían remitido con IRSS o IMAO, recayeron con depresión; de los tratados con desipramina, nortriptilina y bupropión lo hicieron en un 20 %.

  La administración de alfa-metil para-tirosina, que produce depleción de noradrenalina y dopamina, produjo recaídas, en los pacientes tratados con desipramina o mazindol. En cambio no se deprimieron ninguno de los que habían remitido con IRSS.

  Es decir que aunque haya un hipotético mecanismo final común de acción, el tipo de neurotransmisión afectada inicialmente por el antidepresivo es esencial para su efecto. La gran mayoría de los pacientes con depresión remiten con fármacos que inhiben la recaptación de 5-HT, de NA o de ambas.

  La manera de resolver las aparentes contradicciones entre las acciones de corto y largo plazo es entendiendo los fenómenos de adaptación neuronal. Esto conduce a una nueva forma de conceptualizar la acción de los psicofármacos, según el llamado paradigma de la iniciación-adaptación.

Paradigma de la iniciación-adaptación

  En esta concepción las acciones inmediatas de drogas, como por ejemplo la inhibición de la recaptación por los antidepresivos, representan un estímulo inusualmente poderoso para los sistemas neuronales, que recurren entonces a fenómenos de adaptación. Hay varias formas de adaptación, de tipo cuantitativo y cualitativo.

  La primera representa la facilitación o impedimento del estímulo en una vía determinada (regulación ascendente o descendente, sensibilización); la segunda implica cambios en la neuroplasticidad. Por ejemplo remodelación de contactos sinápticos, de modo que se altera la fuerza de la conexión entre neuronas, la eficiencia sináptica, con el consiguiente cambio en el procesamiento de estímulos por determinado circuito.

  Los farmacodinamismos en agudo son entonces ‘fenómenos de iniciación «y la respuesta adaptativa de las neuronas, es la modificación que conduce al efecto específico de la droga. La «adaptación» de determinado sistema neuronal es lo que produce la respuesta terapéutica.

  Se ha encontrado que el tratamiento crónico con antidepresivos o TEC altera la distribución subcelular de proteinoquinasas A, dependientes de AMPc, de una manera que sugiere que se han traslocado del citoplasma al núcleo.

  Se sabe también que los antidepresivos aumentan la producción de la fosfoproteína correspondiente (proteína CREB) que a su vez regula algunos genes de activación precoz como el c-fos, todo lo cual conduce a modificaciones en la expresión de otros genes, como por ejemplo el que codifica la síntesis del receptor beta-adrenérgico (ver cap. 1, 1-21 )

  Se han observado cambios en el patrón de fosforilación de la MAP 2, fosfoproteína que interviene en el ensamblaje de los microtúbulos y en otras funciones más en su fracción soluble. Esto seguramente tiene que ver con la plasticidad neuronal, y hace pensar que pueda ser uno de los mecanismos por los que se cambia la estructura de algunas sinapsis.

  Otra transformación que tiene que ver con la plasticidad es la del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Es una neurotrofina cuya expresión se reduce en condiciones de estrés.

Cambios en la regulación del estrés

  Una de las consecuencias del tratamiento por antidepresivos en el largo plazo es el aumento de la producción de ARNm para el receptor de glucocorticoides). La consecuencia principal del aumento (te la síntesis del receptor es que las células CRH del núcleo paraventricular del hipotálamo reciben un influjo más negativo sobre la síntesis del péptido. Esto revertiría la hipersecreción CRH, que como hemos visto es una de las hipótesis biológicas de la depresión, así como fundamentaría la normalización de la cortisolemia y del test de supresión de dexametasona tras algunas semanas de tratamiento antidepresivo.

  Se sabe también que los antidepresivos inhiben la producción de interleuquinas y prostaglandinas por parte de los monocitos y las células de la microglia, sustancias que estimulan la producción de CRH.

  Queda claro que no se puede, al momento actual, hablar de una teoría completa y omnisciente del mecanismo de acción de los antidepresivos. Esto no debe sorprender en absoluto, al no contar con una neurofisiología de la
regulación normal del estado de ánimo. Llama mucho la atención la remarcare similitud del efecto tímido de estas diversas drogas a pesar de su diversidad estructural, lo que por una parte puede sugerir un efecto final común pero, por la otra, nuestra insuficiente agudeza clínica para establecer diferencias.

6-5. Clasificación de los antidepresivos

Una clasificación adecuada es por los mecanismos de acción de corto plazo: por su selectividad (de entre todos los mecanismos pertinentes, su acción primaria es en uno solo de ellos); por su especificidad (tienen farmacodinamismos pertinentes a la acción antidepresiva).

Los antidepresivos se comportan de modo muy uniforme en los ensayos clínicos, por lo que la pregunta de la clínica «¿Cuáles son los cambios que se deben evaluar para poder afirmar que un antidepresivo es mejor que otro» mantiene vigencia.

Si bien no hay un acuerdo general, existe el «consenso científico» de que, independientemente de cualquier tipo de tratamiento psíquico que se asocie al empleo de antidepresivos, para valorar su eficacia, se deben tener en cuenta los siguientes puntos:

1) Se ha de definir el trastorno depresivo según el criterio del DSM-IV en vigencia. El ánimo disfórico o la pérdida de la capacidad de experimentar placer deben siempre ir acompañados por cuatro síntomas (sobre un total de ocho), diariamente durante un mínimo de dos semanas (trastornos del apetito, del sueño o de la concentración; retardo o agitación psicomotriz; pérdida de energía, culpa, pensamientos e ideas rumiantes de suicidio y/o muerte).

2) Se debe juzgar la eficacia del antidepresivo durante el transcurso, y no sólo al final del estudio. Los procedimientos estadísticos que engloban las mejorías y los fracasos son útiles para engrosar las estadísticas, pero no para el diario quehacer del médico tratante.

3) Los primeros resultados deben centrarse en la mejoría o empeoramiento de cada uno de los pacientes estudiados.

4) El estudio de la eficacia sobre los síntomas depresivos agudos debe durar un mínimo de seis a ocho semanas.

5) Debe contarse con datos acerca de eficacia, tolerabilidad y seguridad en el largo plazo, ya que la mayoría de los tratamientos serán continuados para prevenir recaídas y recurrencias.

6) Los efectos adversos necesitan ser evaluados a lo largo de varias semanas, ya que muchos de ellos se confunden con síntomas y signos clínicos de la propia enfermedad depresiva. Los escasos efectos secundarios que aparecen en la literatura durante las fases I, II y III del testeo clínico antes que la droga se comercialice, se debe a que la población sometida a dichas evaluaciones nunca sobrepasa los 2000 enfermos. La probabilidad de que una población general registre efectos adversos (verdaderos o falsos) es de alrededor del 5-10 %, lo que significa que sólo 100-200 enfermos podrían manifestarlos. Solamente el viso masivo, en la etapa de comercialización (fase IV), puede mostrar tina estadística real al evaluarse la relación entre, eficacia terapéutica y efecto adverso perjudicial.

  Los efectos antidepresivos casualmente descubiertos de la imiprarrima fueron presentados por primera vez en el II congreso mundial de psiquiatría en Zurich, ante una audiencia de 12 personas.

  Los descubrimientos sorpresivos se dan generalmente a partir de drogas que tienen varias acciones farniacológicas, es decir «sucias», efectos múltiples como los de la iproniazida que además de antituberculoso resultó antidepresivo.

  Durante la década siguiente al descubrimiento de los primeros antidepresivos se sintetizaron un gran número de compuestos químicamente relacionados, es decir también «sucios», induciendo cambios menores en la estructura molecular dibenzazepínica y lanzando al mercado análogos de los primieros tricíclicos y sus metabolitos secundarios demetilados (desimipramina, nortriptilina, étc.). Se pensaba que estos últimos tendrían tina mayor rapidez de acción, historia bastante reiterada cada vez que surgen nuevos antidepresivos.

  Los tricíclicos tienen muchas acciones además de las antidepresivas propiamente dichas. Las drogas en general tienen mecanismos de acción pertinentes a su clase, a lo que se espera que hagan, y otros que no lo son. Los tricíclicos por un lado tienen mecanismos pertinentes a la acción antidepresiva, como por ejemplo el bloqueo de la recaptación de noradrenalina y/o de serotonina.

Por contra, también tienen acciones que no son pertinentes a su clase, no tienen relación con sus propiedades antidepresivas, fundamentando más bien los efectos colaterales.

  El antidepresivo es específico cuando sólo tiene farmacodinamisinos pertinentes a la acción antidepresiva. No actúa en receptores que conducen a acciones no antidepresivas, caso por ejemplo del bloqueo del receptor H1, que induce sedación.

  Es selectivo cuando, de entre todos los mecanisinos pertinentes, su acción primaria es en uno solo de ellos, por ejemplo el bloqueo de la recaptación de noradrenalina (es, en este caso, selectivo para ese neurotransmisor).

  Los tricíclicos clásicos actúan sobre múltiples receptores. Además de una inhibición variable sobre la recaptación de NA o 5-HT, se destaca el bloqueo de los receptores H1, alfa-L, M1 y de los canales rápidos de sodio.

El bloqueo del H1 está relacionado con el aumento de peso, la sedación, la somnolencia y la hipotensión. La interferencia con el alfa-I, puede producir bipotensión postural, taquicardia refleja, mareos, sedación y somnolencia.

  El bloqueo del receptor muscarínico-1 (M1), origina los llamados efectos anticolinérgicos, por lo que aparecen boca seca, visión borrosa, constipación. Puede acarrear taquicardia sinusal y retención urinaria, empeorar el glaucoma de ángulo estrecho, sumando además la posibilidad de inducir delirium, hecho particularmente frecuente y grave en las personas añosas.

  Además, comenzando a partir de concentraciones apenas superiores a los niveles plasmáticos terapéuticos, se inicia el efecto de bloqueo de los canales rápidos de sodio de las células excitables, entre las cuales están las células de Purkinje, sistema especializado que conduce el impulso de la contracción a través del músculo cardíaco. La perturbación inducida en estas células produce tina demora en la conducción intraventricular, lo cual a su vez resulta en la aparición de arritmias que pueden ser fatales. También se le llama efecto quinidínico y define a los antiarrítmicos de clase 1A. Esta acción farmacodinámica media a la letalidad en sobredosis, por detención del músculo cardíaco.

  El bloqueo de receptores como el 5-HT2 o el 5-HT3 puede considerarse como otras acciones no pertinentes.

  Así considerados, los fármacos tricíclicos clásicos no son drogas específicas ni selectivas, que como consecuencia de acciones sobre múltiples receptores tienen un perfil clínico caracterizado por las siguientes acciones colaterales comunes:

a) anticolinérgicas,

b) quinidínicas,

c) sobre el apetito (hiperorexia),

d) sobre la actividad miocárdica y circulatoria (hipotensión ortostática),

e) con mayor índice de letalidad por sobredosis,

f) grado variable de sedación o estimulación.

  Los miembros de este grupo pueden tener características sedativas, activantes o intermedias; no son puras o prototípicas, ya que también dependen de la susceptibilidad de¡ paciente. No resulta imposible que un antidepresivo sedante, como la amitriptilina, pueda engendrar ansiedad e inquietud en un paciente susceptible a dicho efecto.

  Se incluyen en este grupo a la amoxapina y a la maprotilina, que si bien son moléculas diferentes de los tricíclicos clásicos, comparten en general todas sus acciones farmacológicas, incluyendo las propiedades anticolinérgica y quinidínica. La maprotilina es un tetracíclico desde el punto de vista bioquímico, pero se comporta en la práctica clínica como un tricíclico. Otras moléculas tricíclicas (como la sertralina y el citalopram), no tienen clínicamente nada que ver con las acciones de los fármacos que hemos denominado tricíclicos. Es por eso que para una mayor claridad hemos adjetivado a los primeros tricíclicos con el término «clásicos, típicos o convencionales».

  La primera clasificación de los antidepresivos que surgió, tenía una falla lógica importante: uno de los grupos (MA0) se denominaba según su acción farmacológica, y el otro (tricíclicos) según su estructura química. El advenimiento de nuevas moléculas cada vez más diversas complicó aún más su clasificación, pero sin embargo, el uso clínico cotidiano siempre siguió diferenciando entre aquellas drogas que son IMAO y las que no lo son.

  La clasificación actual es más abarcativa, desde el punto de vista de sus mecanismos de acción:

A) IMAO

B) NO-IMAO

1) Tricíclicos clásicos, típicos o convencionales

2) De segunda generación (trazodone, mianserina)

3) Selectivos y específicos
a) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina)
b) Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (IRDS: amineptino, bupropión)
c) Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA: reboxetina)

4)De acciones combinadas
a) No selectivos y específicos (venlafaxina)
b) Selectivos y no específicos (nefazodone)
c) No selectivos y, no específicos (mirtazapina)

5)De acción serotoninérgica no convencional (tianeptina)

6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

La MAO A cataboliza a la noradrenalina y la serotonina y la B la fenetilamina y la benzilamina. Ambas catalizan la destrucción de la dopamina y la tiramina. La A es necesaria para la acción antidepresiva. Los IMAO-AB aún siguen siendo útiles por su gran potencia, pero presentan interacciones alimentarias. Los IRMA (Inhibidores Reversibles de la Monoaminooxidasa A), tienen menor afinidad por la MAO, que la tiramina de los alimentos, por lo que no necesitan de restricciones alimentarias.

  Las acciones psicotrópicas de estos medicamentos fueron observadas por casualidad en enfermos tuberculosos tratados con iproniazida.

  Al tiempo, se vinculó la acción antidepresiva con su capacidad de inhibir la IMAO y se desarrollaron consecuentemente nuevos compuestos dotados de la propiedad de inhibir dicha enzima, mientras la iproniazida era retirada del mercado por su hepatotoxicidad (fenelzina, tranilcipromina). Tiempo después de, que la utilización de los IMAOs se difundiera, se descubrieron reacciones hipertensivas peligrosas, a veces letales, ocasionadas por la interacción con ciertos alimentos ricos en tiramina («síndrome del queso»). Dado que la tiramina, generalmente producida por fermentación, está en alimentos tan comunes como el queso y en bebidas populares como la cerveza y algunos vinos, estos alimentos y bebidas, además de varios otros, deben prohibírsele a quienes reciben estos fármacos. La inhibición de la MAO también fundamenta interacciones farmacodinámicas riesgosas con una serie de drogas.

  La unión en forma irreversible a la MAO mediante enlaces covalentes hace necesaria la resíntesis de la enzima para que desaparezca el efecto de estos antidepresivos, prolongando la vigencia de las interacciones aludidas. Entre nosotros queda un solo representante de este grupo, la tranilcipromina.

  Todas estas acciones no deseadas contribuyeron a la disminución del uso de los IMAO clásicos, así como a la necesidad de sintetizar derivados desprovistos de este tipo de interacciones

  En 1968, se encontró que la MAO tiene dos isoformas, A y B. La MAO A cataboliza a la noradrenalina y la serotonina, la B fenetilamina y benzilamina. Ambas catalizan la destrucción de la dopamina y la tiramina.
  Al establecerse que la isoforma A es la necesaria para la acción antidepresiva, se sintetizaron compuestos que la inhibían selectivamente, como la clorgilina, antidepresivo que no llegó a comercializarse. Estos IMAO A selectivos tienen las mismas restricciones dietéticas que los clásicos.

  Los inhibidores selectivos de la MAO B no tienen problemas con las interacciones alimentarias pero tampoco son antidepresivos, a menos que se utilicen a dosis tan altas que pierden su selectividad.

  Luego de las drogas irreversibles y, selectivas, se lograron sintetizar los IRMA, que además de ser selectivos, tiene menor afinidad por la MAO que la misma tiramina. Al entrar esta última al organismo puede ser metabolizada tanto por la forma B de la MAO, corno desplazar a los IRMA de la forma A, y de esa manera ser catabolizada, impidiéndose la reacción hipertensiva.

Estructura química de los IMAO

  Los IMAO pueden clasificarse en compuestos de acción reversible e irreversible. Estos últimos requieren hasta dos semanas para la resíntesis de la enzima y la recuperación de los niveles adecuados de MAO. Los primeros IMAO utilizados en el tratamiento de la depresión fueron derivados de la hidrazina, una sustancia muy hepatotóxica. Desde el punto de vista bioquímico se pueden clasificar en dos grupos: hidrazínicos y no hidrazínicos.

  En la actualidad, se da mayor importancia a la acción del fármaco sobre la selectividad de la MAO. Ello se basa en el hecho de que existen por lo menos dos tipos de MAO (Ay B), que presentan perfiles electroforéticos característicos, con sustratos preferenciales diferentes, y que se encuentran en proporciones variables en los distintos tejidos.

  Por ejemplo, la placenta humana y, la mucosa intestinal contienen únicamente MAO-A, mientras que las plaquetas sólo contienen MAO-B. Ambas monoaminooxidasas se encuentran en cantidades similares en hígado y cerebro. El uso de compuestos selectivos permite una inhibición individualizada, con un aumento de la eficacia terapéutica y una disminución de la toxicidad periférica y de las interacciones farmacológicas.

  Desde los primeros compuestos hidrazínicos tóxicos, irreversibles y no selectivos, hasta los llamados compuestos de tercera generación, como son los inhibidores reversibles y selectivos de la MAO-A (IRMA), han transcurrido casi 50 años, motivo por el cual se los clasifica en compuestos de primera, segunda y tercera generación.

  Los compuestos pertenecientes a la segunda generación no son utilizados corno antidepresivos. El L-deprenyl o selegilina es de utilidad como coadyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Farmacocinética

  Existe poca información acerca de la farmacocinética de este grupo de antidepresivos. Los más estudiados son la fenelzina, la tranilcipronima y, la moclobemida, sintetizada más recientemente. Todos se absorben rápidamente por vía oral y no se administran por vía parenteral. La concentración máxima se alcanza entre 1 y 3 horas. Algunos efectos importantes (hipotensión ortostática, disminución de la presión sistólica y diastólica y aumento de la frecuencia cardíaca en posición supina, fatiga vespertina) ocurren generalmente durante el pico de concentración máxima, particularmente con la tranilciproinina. En pacientes con buena respuesta antidepresiva, pero que manifiestan dificultades debidas a la baja presión o a la fatiga posdosis, podría estar indicado el uso de dosis bajas y frecuentes

. La biodisponibilidad para la fenelzina es del 90 %; se incrementa luego de 6 a 8 semanas de tratamiento, lo que sugiere que esta droga inhibe su primer paso metabólico. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica, y pasa a la leche materna y al líquido pleural.

  Los IMAO son, en su fórmula química estructural, similares a las catecolaminas y a la anfetamina. No ha podido ser demostrado, como lo sostienen algunos investigadores, que un 20 % de tranilcipromina se metabolizaría en anfetamina.

  La fenelzina se convierte en B-feniletilamina y ácido fenilacético. Estos metabolitos podrían ser responsables de los efectos estimulantes que se observan en algunos pacientes.

  Los compuestos hidrazínicos, como la fenelzina, son inactivados por acetilación, por la acetiltransferasa hepática. Los porcentajes de acetilación están determinados genéticamente y existen grandes variaciones interindividuales. El 5 % de la población de los Estados Unidos y de Europa son «acetiladores lentos», lo que podría explicar los efectos exagerados que se observan en algunos individuos que reciben dosis convencionales de fenelzina. Es conveniente, por lo tanto, iniciar el tratamiento con dosis bajas.

  La vida media de los IMAO-AB irreversibles es corta, de 2 a 4 horas, pero este parámetro farmacocinético es poco útil, ya que, luego de suspendidos, sus efectos persisten durante dos semanas, tiempo que se requiere para resintetizar la enzima. Con la tranilcipromina es probable que la actividad de la MAO se recupere más rápidamente.

  El monitoreo de los niveles plasmáticos no suele ser útil, pues la eficacia se correlaciona mejor con el grado de inhibición de la MAO que con la concentración plasmática, ya que lo que se mide es la acción del fármaco a nivel del efector (enzima monoaminoxidasa).

  Se acepta que es necesaria una inhibición del 85 % para una respuesta clínica favorable. Se puede utilizar el grado de inhibición de la MAO plaquetaria como indicador del grado de inhibición de la MAO cerebral .

  Esta inhibición de la MAO puede ser reversible o irreversible, selectiva o no selectiva. En un primer momento, se pensó que su efecto terapéutico era consecuencia del aumento de aminas biógenas. Posteriormente se comprobó que estos aumentos son transitorios, y luego de dos a tres semanas de tratamiento vuelven a los valores previos.

  Los efectos terapéuticos se producen en una o dos semanas después de los efectos bioquímicos, lo que se correlaciona con la hiposensibilización de los receptores beta-postsinápticos y alfa-2 pre y postsinápticos, a semejanza de lo que ocurre con los tricíclicos.

  El bloqueo de la actividad catabólica de las MAO, en relación con el metabolismo de las catecolaminas, determina un aumento y acumulación de los neurotransmisores (dopamina, noradrenalina y adrenalina) y de sus derivados metilados (metanefrina y normetanefrina), a la vez que una disminución de los metabolitos finales excretados por la orina (ácido homovanílico y ácido vanilmandélico).

  En el metabolismo serotoninérgico se produce un incremento de la serotonina y tina disminución del ácido 5-hidroxiindolacético. Además, al impedírsele la vía normal de degradación, se produce octopamina, que actúa como falso neurotransmisor y es responsable en parte de la hipotensión ortostática.

  La tranilcipromina, además de su acción común con los otros IMAO, tendría un efecto estimulante directo, al producir liberación de monoaminas en las sinapsis adrenérgicas. Este efecto estimulante directo podría explicar la respuesta antidepresiva más rápida que ocurre con la tranilcipromina, pues algunos pacientes refieren sentirse mejor luego de tres días de iniciado el tratamiento.

  La información al paciente deberá ser clara, sin asustarlo, ya que de otra manera se lo privaría de un tratamiento alternativo, altamente eficaz.

  En general, las crisis hipertensivas, cuando ocurren, suelen ser leves, con un aumento de la presión sistólica de 20 a 30 mmHg, asociado a dolor de cabeza, enrojecimiento  sudoración repentinos. Estas reacciones leves pueden ocurrir con el consumo de sólo 6 mg de tiramina. Con dosis de 10 a 25 mg se pueden producir reacciones hipertensivas más severas. Las reacciones hipertensivas ocurren porque la tiramina provoca la liberación de noradrenalina de las vesículas sinápticas, en ausencia de las enzimas monoaminooxidasas que normalmente las degradan.

  Las listas sobre restricciones dietéticas suelen aconsejar no consumir bananas ni liabas. En realidad, la cáscara de las bananas y la vaina de las habas contienen grandes cantidades de dopamina, que también es un potente presor y puede provocar una crisis hipertensiva, pero no existe ningún riesgo en consumir- bananas o habas.

  El edulcorante artificial aspartato se metaboliza en ácido aspártico, que puede provocar una reacción hipertensiva en pacientes tratados con IMAO, sobre todo cuando se ingiere, juntamente con carbohidratos, por lo que deberán ser evitadas las bebidas que lo contienen.

  La sustancia más peligrosa mientras se recibe un IMAO es el narcótico meperidina, que puede provocar, además de hipertensión, hiperpirexia, convulsiones y muerte, debido a mecanismos serotoninérgicos centrales.

  Es recomendable instruir al paciente para que consulte a su médico antes de tomar cualquier otro medicamento, mientras esté bajo tratamiento con IMAO.

Efectos adversos de los antidepresivos IMAO

-Sobre el corazón

  El efecto adverso más común y molesto es la aparición de la hipotensión ortostática que, en algunos casos, obliga a suspender el fármaco. Este efecto secundario, como ya se discutió previamente (véanse tricíclicos), puede ser riesgoso en pacientes añosos, por la posibilidad de que ocurran traumatismos N, descompensaciones cardíacas.

  Su manejo debe comenzar por la disminución de la dosis v/o aumento de su frecuencia. También podrá indicarse un aumento de la ingesta sódica con las comidas (comer papas fritas o el consumo de una cucharadita de sal disuelta en un vaso de agua, dos o tres veces por (lía). Algunos pacientes pueden responder favorablemente al agregado de 25 mg/día de triiodotironina, y en algunos casos es necesaria la utilización de un mineralocorticoide (fluocortisona en dosis de 0,1 mg una o dos veces por día).

  Las reacciones hipertensivas ocurren cuando se ingieren accidental o voluntariamente alimentos que contienen tiramina, o medicamentos que pueden interactuar con los IMAO. A pesar de que actualmente los pacientes reciben instrucción adecuada acerca de estos riesgos, se informa hasta un 8 % de incidencia de crisis hipertensivas con fenelzina.

  El tratamiento más efectivo para controlar estas reacciones hipertensivas consiste en la administración sublingual de nifedipina (bloqueante de los canales cálcicos).

  Algunos autores recomiendan que los pacientes siempre tengan a su disposición una cápsula de nifedipina de 10 mg para colocarse debajo de la lengua o masticar lentamente en caso de aparecer un dolor de cabeza repentino. Si la cefalea no me jora en 15-10 minutos, deberán concurrir al hospital.

  Es importante señalar que, a pesar de su potencial para producir hipotensión ortostática o reacciones hipertensivas, los IMAO están relativamente desprovistos de efectos adversos cardiológicos y son menos cardiotóxicos que los tricíclicos. Comparativamente producen menor efecto sobre la frecuencia cardíaca, no prolongan la conductilidad y no deprimen la función miocárdica.

-Sobre el sistema nervioso central

  Los IMAO pueden producir tina variedad de efectos adversos neurológicos. La asociación con triptófano para potenciar el efecto antidepresivo produjo, en algunos casos, sudoración, temblor, somnolencia y delirio. El delirio también puede ocurrir por exceso de dosis, acompañado por alucinaciones, agitación y convulsiones, sobre todo en pacientes añosos. Con fenelzina se han informado efectos parkinsonianos.

  La fenelzina y la iproniazida pueden ocasionar deficiencia de piridoxina, con neuropatía periférica (neuralgias, hiperreflexia y polineuritis), mioclonías, temblores, estomatitis, ataxia, anemia, irritabilidad, depresión, síndrome del túnel carpiano y, en casos extremos, convulsiones v coma. Para todos estos síntomas debe indicarse la vitamina B6 en dosis de 100-300 mg/d o reducción de la dosis de IMAO.

  Si bien el «bloqueo del habla» (speech blockage) es más frecuente con los tricíclicos, también se lo ha descrito con los IMAO y el alprazolam.

  Los IMAO, como todos los antidepresivos, pueden inducir reacciones hipomaníacas o maníacas (switch maníaco) en pacientes con trastorno bipolar.

  Algunos pacientes pueden presentar insomnio, por lo que se recomienda administrar la última toma antes de las 17 horas.

-Sobre el sistema nervioso autónomo

  Los efectos de sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y constipación suelen ser más leves que con los tricíclicos, y los IMAO no han demostrado tener acción antimuscarínica significativa in vitro.

-Hepatotoxicidad

  Este grave efecto adverso se relaciona con el grupo hidrazidas, y motivó que se retirara la iproniazida del mercado norteamericano. No estaría relacionado con la dosis ni con la duración del tratamiento, N, podría deberse a la propia idiosincrasia. Es conveniente evaluar la función hepática antes de instaurar un tratamiento con IMAO, a pesar de que la incidencia con los compuestos actuales es muy baja.

-Otros efectos adversos

Al igual que los tricíclicos, pueden provocar aumento del apetito y del peso; se observa especialmente una apetencia por los hidratos de carbono (especialmente nocturna). Este efecto puede inducir a que el paciente abandone el tratamiento, por lo que se le deberán recomendar ejercicios y una dicta hipocalórica.

  Los IMAO pueden ocasionar disfunciones sexuales, con disminución de la libido, impotencia o dificultades en la erección y eyaculación en los hombres, y anorgasmia en las mujeres. Puede intentarse la disminución de la dosis o el agregado de ciproheptadina (ver IRSS), y en los hombres, de metiltestosterona. Aunque parezca contradictorio también se ha informado ni] caso de priapismo con fenelzina.

  Algunos pacientes pueden quejarse de excesiva flatulencia, por inhibición de otras enzimas (además de las monoaminooxidasas), incluidas las disacaridasas necesarias para la digestión de diversos alimentos, como leche, carbohidratos complejos, etc. Puede ser conveniente la administración oral de tabletas de lactasa (Ingestasa, NR) para contrarrestar este efecto.

  El edema periférico (en miembros inferiores) es otro efecto adverso que ocasionalmente se asocia al uso de IMAO. Se desconoce su mecanismo, pero podría deberse a un aumento de la permeabilidad capilar y disminución de¡ retorno venoso. Suele mejorar con la disminución de la dosis o el agregado de diuréticos.
  Un efecto muy raro, que sólo se ha observado con fenelzina ti otros derivados hidrazínicos pero no con tranilcipromina, es la aparición de fenómenos autoinmunes, síndrome lupoide, con anticuerpos antinucleares, artralgias, pleuritis y pericarditis que simulan colagenosis; suelen desaparecer al discontinuar la medicación.

  Se han descrito también discrasias hematológicas (anemia, leucopenia, agranulocitosis), y cuando se retiran bruscamente, un síndrome de deprivación con hipertensión, taquicardia y dolor precordial.

-Letalidad de los IMAO por sobredosis

  Clínicamente, el cuadro de intoxicación aguda por IMAO se parece al de la intoxicación anfetamínica. Suele instaurarse con rapidez, entre 1 y 6 horas luego de ser ingeridos. La dosis letal tóxica para la tranilcipromina es de 500 mg. Los síntomas incluyen sequedad de boca, taquicardia, taquipnea, midriasis, hiperreflexia, hipertermia, hipo o hipertensión arterial, alucinaciones, delirio y colapso cardíaco. Deberá hospitalizarse al paciente. Además del riesgo de un intento de suicidio por sobredosis, deberá tenerse en cuenta que el paciente tratado con IMAO también puede combinar alimentos, bebidas o medicamentos no permitidos para incrementar aquel riesgo.

6-7. Criterios de selección de pacientes depresivos, para tratamiento con  IMAOS

Los IMAO-AB han demostrado su utilidad en depresión atípica, fobias graves y otros trastornos específicos.

  Una cuestión sumamente interesante de abordar en el tratamiento de las depresiones es si un paciente responderá mejor a un antidepresivo que a otro. Por todos los efectos adversos mencionados y los temores que suscita el uso de IMAO, muchas veces se los reserva para pacientes en los que ha fracasado otro antidepresivo, lo que implica largos meses de ensayos terapéuticos con otros agentes, antes que se decida indicarlos. Por eso se ha intentado establecer criterios que permitan seleccionar a aquellos pacientes que tendrán tina respuesta más favorable a los IMAO que a otros antidepresivos, para que puedan ser adecuada y rápidamente tratados.

Cuadro 12. Indicaciones actuales de los IMAO (modificado de Schatzberg)
psicofarmacología
Una de las razones por lo que muchas depresiones no son tratadas adecuadamente se debe a que no se diferencian importantes subtipos de depresiones o se desconocen investigaciones clínicas que demuestren las respuestas satisfactorias a tratamientos específicos.

  La depresión atípica es tina de las presentaciones más frecuentes de la práctica clínica, con tendencia a la cronicidad o a la recurrencia, y está asociada a un gran sufrimiento humano, conflictos familiares e ideación suicida. Muchas veces, su diagnóstico y tratamiento se retrasan porque suele confundirse con un trastorno neurótico o caracterológico.

  La depresión atípica no es fácil de definir, pues este término se ha utilizado para referirse a entidades muy diferentes, lo que dificulta la tipificación nosológica de los pacientes con este probable diagnóstico.

  El concepto actual es el producto de tina evolución que data de 1959, cuando un grupo de investigadores del Reino Unido acuñaron el término para referirse a pacientes con respuesta preferencial a la iproniazida, y que presentaban rasgos clínicos que diferían de los típicos endogenomórficos. Esos autores observaron que los pacientes que respondían al tratamiento con IMAO presentaban empeoramiento vespertino, insomnio de conciliación, signos de ansiedad, como fobias, trastornos conversivos, y no manifestaban culpa ni autorreproches.

  Otros investigadores confirmaron, en numerosos estudios controlados con placebo, que existía un grupo de pacientes caracterizados por: hipersomnia, aumento de apetito y peso, aumento de libido, irritabilidad, rasgos histéricos, que respondían favorablemente a los IMAO, y describieron el perfil clínico con los síntomas que se consideran predictores de buena respuesta terapéutica.

Cuadro 13. Diferencias clínicas entre la depresión mayor y la depresión atípica (según Liebowitz)
psicofarmacología
No deben asociarse los IMAO a los IRSS ni a la clomipramina, porque esta combinación puede producir un síndrome serotoninérgico central. Deberán aguardarse dos semanas luego de suspendidos los IMAO, para permitir que se resintetice la MAO, antes de comenzar con tratamientos o dietas que, puedan interactuar con ella.

Ventajas y desventajas de los IMAO e IRMA

  El descubrimiento de dos subtipos de isoenzimas de la MAO (MAO-A y MAO-B) estimuló la industria farmacéutica a crear una nueva generación de IMAOs, específicos, reversibles y de corta duración. Poseen efectos adversos mucho más leves y las crisis hipertensivas son improbables, por lo que, como grupo, conservan las características de los IMAO sin sus riesgos: moclobemida, toloxatona, brofaromina, cimoxatona, amiflamina (cuadro 14).

Cuadro 14. Diferencias clínicas y farmacológicas entre los antidepresivos IMAO-AB e IMAO-A (IRMA)
psicofarmacología
Moclobemida

  Es un derivado benzamídico inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A (IRMA).

  Tiene propiedades inhibitorias sobre la fracción A de la monoaminooxidasa, y pertenece a la tercera generación de inhibidores reversibles y de corta acción. La inhibición de esta isoenzima es el factor decisivo para lograr el efecto antidepresivo. Ello se debe a que, en el ser humano, la noradrenalina es catabolizada por la MAO-A de forma casi exclusiva, y la alteración de dicho neurotransmisor es considerada actualmente un importante mecanismo fisiopatológico de la enfermedad depresiva.

  La carencia de toxicidad hepática y la ausencia de la producción de crisis hipertensivas, por el consumo de alimentos con un alto contenido de tiramina (reacción del queso), son las principales ventajas que tienen los IMAO-A sobre los IMAO-AB clásicos. Tampoco presentan las interacciones medicamentosas que se han descrito para los IMAO no selectivos.

  Con la administración de IMAO-A no se producen reacciones tiramínicas, porque cuando hay un exceso de tiramina, ésta desplaza a la moclobemida, ocupa su sitio y permite así que la MAO metabolice este exceso de tiramina. Además, al inhibir sólo la MAO-A, deja libre a la MAO-B, la cual también puede degradar el exceso de tiramina de la dieta.

  Una ingesta normal contiene aproximadamente entre 10 y 36 mg de tiramina. Administrando moclobemida en dosis de 600 mg/día, se pueden ingerir hasta 100 mg de tiramina/día sin riesgos de efectos adversos.

  La moclobemida se absorbe rápidamente; alcanza si¡ concentración plasmática máxima entre media y 2 horas. Su vida media es de 1 a 3 horas. Se metaboliza por vía hepática.

  Es conveniente administrarla luego de las comidas para que el pico plasmático del fármaco no coincida con el de absorción de sustancias tiramínicas de origen alimentario.

  Se ha comprobado que ni la edad avanzada ni una alteración de la función renal inciden de forma significativa en la concentración plasmática. Las hepatopatías reducen la capacidad del organismo para eliminar la moclobemida, por lo que en estos casos deberán realizarse los ajustes adecuados de la dosis.

  La dosis terapéutica de la moclobemida oscila entre 150-600 mg/día, aunque en algunos casos se ha llegado a 750 mg.

  Se ha estudiado la acción de la moclobemida sobre las funciones cognitivas mediante tests (test de fusión visual crítico a los estímulos luminosos, test de psicomotricidad y vigilancia) sin que su administración altere los rendimientos psicointelectuales, lo que sí ocurre con otros antidepresivos (amitriptilina). También se realizaron estudios utilizando el «modelo de envejecimiento y demencia con escopolamina». Se administró 0,7 mg de bromuro de escopolamina por vía subcutánea a individuos normales. A las 2 horas produjo alteraciones mnésicas demostrables en tests de memoria, similares a los que presentan los pacientes con envejecimiento o dementizados.

  Antagoniza los efectos de la escopolamina y mejora los tiempos de reacción v los tests de memoria. Esto implicaría que la moclobemida puede mejorar las funciones cognitivas en condiciones asociadas a déficit colinérgico, por lo que podría estar especialmente indicada en el tratamiento de pacientes con declinación cognitiva por envejecimiento normal, en la depresión en geriatría y en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

  La moclobemida no produce alteraciones en el sueño REM, e incrementa significativamente el tiempo de latencia REM, que es considerado un marcador de la depresión.

  En estudios doble ciego realizados hasta el momento se evaluó, la eficacia terapéutica de la moclobemida y la de otros antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina, clomipramina, desimipramina). Se encontró una eficacia antidepresiva similar y una mejor tolerancia, en cuanto a efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes que se han informado con moclobemida son cefalea, boca seca, mareos, náuseas e insomnio (cuadro 14). Tienen menor afinidad por la MAO que la misma tiramina, de modo que al entrar ésta al organismo puede ser metabolizada tanto por la forma B de la MAO como desplazar al IRMA de la forma A y de esa forma ser catabolizada, impidiéndose la reacción hipertensiva. El representante en nuestro país de este grupo de IMAOs que son reversibles y selectivos es la moclobemida.

Continúa en ¨6-8. B) Antidepresivos no IMAO¨